Étude de l’interaction entre stress chronique et polymorphisme de l’apolipoprotéine E dans les processus émotionnels et cognitifs chez la souris : implications dans la maladie d’Alzheimer?
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Abstract EN:
Apolipoprotein E (ApoE) is found in three different forms in human (ApoE2, ApoE3 and ApoE3), and ApoE polymorphism is recognized as one of the most prevalent risk factors for Alzheimer’s disease (AD); ApoE4 increases the risk to develop AD with age, while ApoE2 has protective effects. First, we evaluated the impact of this polymorphism on behavior in adult mice using apoE-KI mouse models. ApoE-Ki mutations had anxiolytic effects in males and anxiogenic effects in females. On the other hand, ApoE-KI mutations did not affect cognitive abilities in our conditions. Afterwards, we analyzed the impact of combined chronic stress and ApoE polymorphism on emotional behavior and cognitive abilities in aged male and female KI mice. Under stress conditions, aged ApoE4 and ApoE2 male mice showed reduced anxiety, while ApoE2 females were more anxious. Moreover both ApoE2 males and females showed reduced susceptibility to despair, whereas ApoE3 females demonstrated increased resignation. Results from cognitive tests show that, under stressed, ApoE4 mutation caused memory deficits which appeared earlier in females. Interestingly, we showed for the first time that stressed ApoE2-KI females displayed improved memory performance at one year old, persisting at more advanced age. Finally, we investigated the combined impact of the ApoE polymorphism, age and sex on hippocampal neurogenesis. We found that young mice carrying the ApoE4 mutation displayed reduced neurogenesis, while young adult ApoE2 females showed improved hippocampal progenitor cell proliferation. Moreover, a surprising protective effect of the ApoE3 genotype was observed in aged females.
Abstract FR:
L’apolipoprotéine E (ApoE) est impliquée dans le transport de lipides, mais aussi dans des pathologies neurodégénératives telle que la Maladie d’Alzheimer (MA). Il existe trois isoformes humaines d’ApoE (ApoE2, ApoE3 et ApoE4 ; ApoE4 augmente le risque d’apparition de la MA, ApoE2 le diminuerait), dont nous avons tout d’abord étudié l’impact sur le comportement chez des souris adultes Knock In. Dans un premier temps, nous avons montré des effets anxiolytiques chez les mâles et anxiogéniques chez les femelles et aucun effet dans les tâches de mémoire dans nos conditions liés aux mutations ApoE-KI. Dans un deuxième temps, l’étude de l’impact d’un stress chronique sur les comportements émotionnels et cognitifs chez des souris âgées ApoE-KI a montré une anxiolyse chez les souris ApoE2 et ApoE4 mâles et une anxiogénie chez les femelles ApoE4, ainsi qu’un diminution de la résignation des souris ApoE2 mâles et femelles opposée à l’augmentation du désespoir chez les souris ApoE3 femelles, toutes préalablement stressées. De plus, les souris ApoE4 âgées montrent des déficits de mémoire _plus précoces chez les femelles_ alors qu’au contraire les souris ApoE2 femelles même très âgées présentent une amélioration des performances mnésiques. Enfin, l’étude de l’impact des différentes ApoE, de l’âge et du sexe, sur la neurogénèse hippocampique a montré un effet délétère lié d’ApoE4 sur la prolifération neuronale chez la souris jeune (mâles et femelles), prolifération a contrario favorisée chez la souris ApoE2 femelle. Cette prolifération diminue avec l’âge, particulièrement chez les femelles, excepté les souris ApoE3 femelles chez qui elle demeure relativement préservée.