Abstract FR:

Le cerveau des mammifères, dont l'homme, continue de produire de nouveaux neurones tout au long de la vie adulte. Ainsi, de nouveaux neurones sont continuellement intégrés dans les circuits neuronaux hippocampiques où ils participent à la formation de nouveaux souvenirs. Parmi les nombreuses pathologies mnésiques chez l'homme, l'une des plus fréquentes lors du vieillissement est la maladie d'Alzheimer (MA). L'analyse post-mortem de cerveaux de patients atteints de MA suggère la persistance d'une activité neurogénique dans l'hippocampe. Toutefois, les nouvelles cellules produites sont incapables d'achever leur différenciation en neurones matures et fonctionnels et dégénèrent. Des données obtenues sur plusieurs modèles murins de la MA suggèrent que ces perturbations de la neurogenèse hippocampique apparaissent précocement au cours de la maladie et ainsi pourraient contribuer aux troubles cognitifs associés. Dans ce contexte, favoriser l'intégration fonctionnelle des nouveaux neurones dans le réseau hippocampique semble être une piste pertinente pour réduire les troubles mnésiques de la MA. Nous avons développé une approche permettant d'influencer la neurogenèse adulte dans l'hippocampe de souris modèles de la MA, avec comme but d'améliorer les fonctions mnésiques de ces animaux. Mon travail s'est articulé autour de trois objectifs : 1) Caractériser les troubles cognitifs et les altérations de la neurogenèse hippocampique des souris APPswe/PS1dE9 (APPxPS1) modèles de la maladie d'Alzheimer; 2) Mettre au point une stratégie favorisant l'intégration des nouveaux neurones hippocampiques dans le cerveau adulte et évaluer l'impact de cette stratégie sur les capacités cognitives des souris APPxPS1 ; 3) Déterminer si le système mitochondrial est impliqué dans l'effet neurogénique induit par cette stratégie chez les souris saines et modèles de la maladie d'Alzheimer. Dans la première partie de ce travail, nous avons montré que la neurogenèse hippocampique est sévèrement altérée chez la souris APPxPS1 de 7-9 mois, et ce, de façon plus importante chez les femelles que chez les mâles. De plus, les femelles APPxPS1 contrairement aux mâles, présentent des déficits de mémoire spatiale dépendante de l'hippocampe, une altération morphologique des nouveaux neurones hippocampiques ainsi qu'un réseau astrocytaire exacerbé dans le gyrus denté. Dans une deuxième étude, nous avons utilisé un outil rétroviral pour surexprimer un gène d'intérêt dans les progéniteurs neuronaux du gyrus denté adulte. Nous avons observé que la surexpression du facteur de transcription NeuroD1 dans la souris in vivo, favorise le devenir neuronal des progéniteurs et augmente la maturation et l'intégration fonctionnelle des nouveaux neurones transduits. L'utilisation de cette stratégie chez la souris APPxPS1 femelle a conduit à générer un pool de nouveaux neurones fonctionnellement connectés dans l'hippocampe permettant ainsi de rétablir la mémoire spatiale des souris APPxPS1 femelles. Le système mitochondrial est fortement perturbé chez les patients atteints de MA. Nous avons donc examiné dans quelle mesure un dysfonctionnement du système mitochondrial chez les souris MA pourrait contribuer aux perturbations neurogéniques. Nous avons montré que les mitochondries sont altérées dans les nouveaux neurones granulaires des souris APPXPS1. A l'aide d'une approche in vitro, nous avons vu que la surexpression de NeuroD1 augmente la biogenèse et la biomasse mitochondriale dans des cultures primaires de neurones corticaux de rat. In vivo, la surexpression de NeuroD1 dans les nouveaux neurones de souris APPxPS1 permet de rétablir la biomasse mitochondriale, suggérant que le système mitochondrial régule l'intégration des nouveaux neurones chez les souris modèles de la MA. En conclusion, nos travaux indiquent qu'en dépit des perturbations cellulaires présentes dans le cerveau de souris modèles de la MA, une stimulation ciblée de la neurogenèse adulte, grâce à l'expression d'un seul gène, suffit à améliorer les performances cognitives des animaux.