Selective inactivation of the orphan receptor Gpr88 in the Nucleus Accumbens by lentiviral-mediated microRNA transfer : molecular, cellular and behavioral studies in a murine model of Schizophrenia
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Based on genetic studies we have identified a new candidate gene (GPR88) for genetic predisposition to SZ. The Gpr88 gene encodes an orphan G protein-coupled receptor that is highly and almost exclusively expressed in the projecting medium spiny neurons of the striatum and, thus, may participate in motor functions and cognitive processes that are impaired in neuropsychiatric disorders such as schizophrenia (SZ). The aim of this thesis was to characterize the relevance of Gpr88 in SZ-related dysfunctions. In this perspective, we specifically inactivated the expression of Gpr88 in the Nucleus Accumbens by lentiviral-mediated microRNA transfer in a neurodevelopmental rat model of SZ. This model was obtained by a neonatal treatment with phencyclidine (PCP), a non-competitive N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, which reproduces in rodents most symptoms of SZ. We compared the effects of the local inactivation of Gpr88 and of the dopamine receptor type 2 (Drd2) in the same structure. The results showed that neonatal PCP provoked in the adult rat a hyperlocomotion in response to amphetamine and social novelty discrimination deficits. The Drd2 inactivation was unable to modify the alterations in locomotor activity and the cognitive deficits induced by PCP. On the contrary, the silencing of Gpr88 resulted in the complete inhibition of the amphetamine-induced hyperlocomotion and in the improvement of the social novelty discrimination deficit elicited by the neonatal treatment with PCP. These results suggest that Gpr88 plays a role in SZ-associated behavior and may represent a novel potential target for the treatment of SZ
Abstract FR:
Gpr88, un récepteur orphelin couplé aux protéines G, est fortement et presque exclusivement exprimé dans les neurones épineux moyens du striatum. Ainsi, il pourrait participer dans les fonctions motrices et cognitives qui sont altérés dans les maladies neuropsychiatriques comme la schizophrénie (SZ). L'objectif de cette thèse était d’étudier l’implication de Gpr88 dans les dysfonctionnements liés à la SZ par inactivation locale de Gpr88 dans le Noyau Accumbens dans un modèle neurodévelopmental de SZ chez le rat. Ce modèle a été obtenu par un traitement néonatal à la phéncyclidine (PCP), un antagoniste non-compétitif des récepteurs N-méthyl-D-aspartate, qui produit des altérations à long terme dans le comportement du rat imitant les symptômes de la SZ. Afin de mieux comprendre le rôle de Gpr88 dans la symptomatologie de la SZ nous avons comparé les effets d’inactivation de Gpr88 et du gène codant pour les récepteurs dopaminergiques D2 (Drd2) dans la même structure. Les études réalisées ont permis de démontrer que la PCP néonatale provoque chez le rat adulte une hyperactivité en réponse à l’amphétamine et un déficit de discrimination de la nouveauté dans un contexte sociale. L'inactivation du Drd2 n’a pas modifié les altérations dans l'activité locomotrice et les déficits cognitifs induits par la PCP. Au contraire, l’inhibition de l’expression de Gpr88 a bloqué complètement l’hyperactivité induite par l'amphétamine et a amélioré le déficit de discrimination sociale provoquée par le traitement néonatale à la PCP. Ces résultats suggèrent que Gpr88 joue un rôle dans les manifestations associées à la SZ et pourrait représenter une nouvelle cible dans le traitement de la SZ