Abstract FR:

L’alcool est la drogue la plus consommée en France, et selon l’observatoire français des drogues et des toxicomanies (OFDT), environ 10% de la population aura un usage problématique de l’alcool. L’alcoolodépendance est responsable de nombreux décès, et la mission interministérielle de lutte contre la drogue et la toxicomanie (MiLDT) estime que chaque année, plus d’un million de séjours hospitaliers sont liés à des pathologies provoquées par la consommation excessive d’alcool. Dans ce contexte, et compte tenu de la difficulté de soigner les patients alcoolodépendants, il est nécessaire de trouver de nouvelles pharmacothérapies pour traiter cette maladie chronique et hautement récidivante. Afin d’étudier de nouvelles pistes thérapeutiques, nous avons mis en place au laboratoire le modèle d’induction de la dépendance à l’alcool chez le rongeur par inhalation chronique et intermittente de vapeurs d’alcool. Ce modèle est le seul capable d’induire un syndrome de sevrage, permettant donc d’intégrer la composante motivationnelle liée au renforcement négatif. Les animaux dépendants présentent une motivation excessive pour la consommation de solutions d’alcool fortement concentrées ainsi qu’une consommation compulsive, autant pendant la période nocturne que diurne. Cette motivation peut être mesurée grâce au protocole d’auto-administration opérante. Le modèle d’inhalation de vapeurs d’alcool nous permet ainsi de tester l’efficacité d’un traitement chez des sujets réellement exposés à des quantités d’alcool suffisantes pour induire des neuroadaptations équivalentes à ce que l’on retrouve chez les patients alcoolodépendants. Deux pistes thérapeutiques ont alors été étudiées. La première visait à évaluer l’effet d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), le milnacipran. Nos résultats montrent que cette molécule diminue de manière significative la consommation excessive d’alcool et prévient la rechute. Ils montrent également que les deux composantes, sérotoninergique d’une part, et noradrénergique d’autre part, sont impliquées dans l’effet comportemental observé lors du traitement au milnacipran. Dans la seconde partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés aux mécanismes épigénétiques mis en place lors de l’alcoolodépendance, et plus particulièrement aux modifications d’acétylation des histones. Nous avons testé les effets d’un inhibiteur des histones désacétylases (iHDAC), le butyrate de sodium (NaB), dans différents modèles de consommation excessive d’alcool ainsi que dans la rechute. Nos résultats montrent que le NaB permet de prévenir : 1) la consommation excessive d’alcool chez des rats dépendants, 2) l’escalade et le maintien d’une consommation excessive dans le modèle de consommation intermittente de 20% d’alcool, et 3) la rechute mesurée dans un protocole de privation d’alcool. De plus, la cartographie des régions cérébrales impliquées dans les mécanismes de la dépendance montre que le NaB permet de contrebalancer certaines modifications épigénétiques retrouvées chez les animaux dépendants. L’ensemble de ces résultats montre que l’inhibition double de la recapture de sérotonine et de noradrénaline, ainsi que l’inhibition des HDACs sont efficaces dans des modèles précliniques pertinents de l’addiction à l’alcool. Ces données confortent l’hypothèse d’une plus grande efficacité des traitements ciblant différents systèmes de neurotransmission voire de régulations géniques impliquées dans le développement de l’addiction, de ses comorbidités, et dans la vulnérabilité à long terme à rechuter.