Inhibition des neurones dopaminergiques de l'aire tegmentale ventrale et renforcement à la nicotine
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Exposure to drugs of abuse increase dopamine release by dopaminergic (DA) neurons of ventral tegmental area (VTA) and focus behavior towards drug seeking. Among them, nicotine binds receptors strongly expressed within the VTA. With juxtacellular electrophysiological recordings in anesthetized wild-type (WT) mice and genetic manipulations of nicotinic receptors, we show that nicotine excites DA neurons by binding to DA membrane receptors and also inhibits them by binding to GABA membrane receptors within the VTA. Simultaneous expression allows increase in DA neurons phasic activity following nicotine exposure, with post-synaptic modifications and maintenance of long-term intra-VTA nicotine self-administration. We show that medial VTA DA neurons are inhibited following nicotine administration in WT mice, atypically with regards to excitation observed in lateral VTA. This inhibition involves D2 receptors and would rely on somato-dendritic dopamine release. It is also observed following ethanol administration, and would represent a non-specific effect of drugs of abuse on the interaction between medial and lateral VTA. Our revealing of this inhibition is a determinant step of the study of addiction instatement and involvement of different target areas of the DA system in the associated behavioral modifications.
Abstract FR:
L'exposition aux drogues augmente la libération de dopamine par les neurones dopaminergiques (DA) de l'aire tementale ventrale (VTA) et oriente les comportements vers la recherche de drogue. Parmi elles, la nicotine se lie à des récepteurs fortement exprimés dans la VTA. Par enregistrement électrophysiologique juxtacellulaire chez la souris anesthésiée sauvage et manipulations génétiques des récepteurs nicotiniques, nous montrons que la nicotine excite les neurones DA en se liant aux récepteurs membranaires DA et les inhibe également en se liant aux récepteurs membranaires GABA de la VTA. Cette expression conjointe permet l'augmentation de décharge phasique des neurones DA suite à l'administration de nicotine, avec modifications post-synaptiques et maintien à long-terme de l'auto-administration intra-VTA de nicotine. Nous montrons que les neurones DA situés dans la VTA médiale sont inhibés suite à l'administration de nicotine chez la souris sauvage, de manière atypique contrairement à l'excitation observée dans la VTA latérale. Cette inhibition implique les récepteurs D2 et reposerait sur une libération somato-dendritique de dopamine. Egalement observée lors d'administration d'éthanol, elle traduirait un effet non-spécifique des drogues sur l'interaction entre VTA médiale et latérale. La mise en évidence de cette inhibition est une étape déterminante dans l'étude de la mise en place de l'addiction et de l'implication des différentes zones-cibles du système DA dans les modifications comportementales liées.