Parkine et alpha-synucléine : deux protéines, une voie physiopathologique conduisant à la maladie de Parkinson?
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
My thesis focused on the potential interaction between two proteins genetically implicated with Parkinsons’s disease, alpha-synuclein (α-syn) and Parkin, throughout study a model of knock-out mice for the gene parkin crossed with mice overexpressing a variant of the human A30P α-syn (hA30Pα-syn), and developp a neurodegenerative motor phenotype. I have highlighted a pathological truncated form of α-syn on the Asp135 previously found in Lewy bodies, in fibrillar deposits in the hA30Pα-syn model. My results suggest that truncation and ubiquitylation secondarily affect the α-syn specifically phosphorylated on Ser129. Further characterization of the deposits has not revealed any obvious differences in the absence of parkin. Analysis of autophagic degradation pathways showed in affected mice a neurodegenerative process associated with accumulation of autophagic structures and debris intracellular material and their release into the extracellular space. These autophagic structures were particularly abundant in Parkin-deficient mice, whereas the density of debris in the extracellular space was also less important. Taken together, our results suggest that the absence of parkin influences the abundance and/or solubility of the PS129α-syn in mice hA30Pα-syn, perhaps by modulating the autophagic response. This work therefore supports the hypothesis that loss of function of Parkin may act as beneficial modifier slowing the aggregation of α-syn in PD-related parkin gene.
Abstract FR:
Ma thèse a porté sur l’interaction potentielle entre deux protéines génétiquement liées à la maladie de Parkinson, l’alpha-synucléine (α-syn) et la Parkine, à travers notamment, l’étude d’un modèle de souris knock-out pour le gène de la parkine croisées avec des souris sur-exprimant un variant humain A30P de l’α-syn (hA30Pα-syn), et qui présente un phénotype neurodégénératif moteur. J’ai mis en évidence une forme pathologique d’α-syn tronquée sur l’Asp135 retrouvée précédemment dans les corps de Lewy au sein des dépôts fibrillaires dans le modèle hA30Pα-syn. Mes résultats suggèrent que cette troncation ainsi que l’ubiquitylation affectent secondairement l’α-syn phosphorylée spécifiquement sur la Ser129. La caractérisation approfondie des dépôts n’a pas permis de déceler de différences évidentes liées à l’absence de Parkine. L’analyse des voies de dégradation autophagiques, a montré chez les souris malades un processus neurodégénératif associé à l’accumulation de structures autophagiques et de débris de matériel intra-cellulaire, puis à leur déversement dans l’espace extra-cellulaire. Ces structures autophagiques étaient particulièrement abondantes chez les souris déficientes en Parkine, alors que la densité de débris dans l’espace extra-cellulaire était par ailleurs moins importante. L’ensemble de nos résultats suggère que l’absence de Parkine influence l’abondance et/ou la solubilité de la PS129α-syn chez la souris hA30Pα-syn, peut-être par la modulation de la réponse autophagique. Ce travail soutient donc l’hypothèse que la perte de fonction de la Parkine puisse agir en tant que modificateur bénéfique ralentissant l’agrégation de l’α-syn dans la MP liée au gène parkine.