Integration of dopamine and glutamate signalling by D1R/NMDAR heteromers in the striatum in response to cocaine
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Cette thèse examine les mécanismes moléculaires et cellulaires de la dépendance à la cocaïne. Notre équipe a montré précédemment le développement du comportement induit par la cocaïne chez la souris dépend de co-activation des récepteurs du glutamate NMDA (NMDAR) et la dopamine-1 récepteurs (D1R), et la voie de signalisation ERK. Mon hypothèse était que l'interaction physique entre le D1R et NMDAR serait critique dans les adaptations induite par la cocaïne. Cette hypothèse a été confirmée, en tant qu’une co-stimulation de la D1R et NMDAR a favorisé leurs interactions physiques dans des neurones en culture. Ensuite, j'ai développé un peptide (TAT-GluN1C1) qui obstrue spécifiquement l'association des récepteurs, et j'ai trouvé que un traitement de neurones avec TAT-GluN1C1 a inhibé l'activation de la voie ERK spécifiquement en aval d’une co-stimulation de la D1R et NMDAR, mais pas lorsque l'récepteur a été stimulée individuellement. En outre, cette interaction physique a des conséquences fonctionnelles, car la dissociation des récepteurs empêché le D1R de potentialiser la transmission synaptique médiée par NMDAR dans des tranches de cerveau. In vivo, le peptide empêché sensibilisation locomotrice, l'augmentation progressive et durable des effets stimulants de la cocaïne observables comme l'activité motrice accrue, chez la souris. Au total, ces résultats démontrent pour la première fois un nouveau rôle pour les interactions physiques D1R/NMDAR dans la signalisation induite par la cocaïne, de la plasticité et adaptations comportementales à long terme que je propose sont également nécessaires à la persistance d'autres comportements associés aux drogues d’abus
Abstract FR:
This presented dissertation addresses the molecular and cellular mechanisms of cocaine addiction. Our team previously showed the development of addiction-like behaviour in mice depends on co-activation of glutamate NMDA receptors (NMDAR) and dopamine-1 receptors (D1R), and the ERK signalling pathway. My hypothesis was that the physical interaction between the D1R and NMDAR would be critical in cocaine-induced adaptations. This hypothesis was supported, as co-stimulation of the D1R and NMDAR favoured their physical interactions in cultured neurons. After I developed a peptide (TAT-GluN1C1) that specifically obstructs the association of the receptors, I found treating neurons with TAT-GluN1C1 inhibited the activation of the ERK pathway specifically downstream of co-stimulation of the D1R and NMDAR, but not when either receptor was individually stimulated. Furthermore, this physical interaction has functional consequences, as dissociation of the receptors prevented the D1R from potentiating NMDAR mediated synaptic transmission in brain slices. In vivo, the peptide prevented locomotor sensitisation, the progressive and long-lasting augmentation of cocaine’s stimulant effects observable as increased motor activity, in mice. Altogether, these results demonstrate for the first time a novel role for D1R/NMDAR physical interactions in cocaine-induced signalling, plasticity and long term behavioural adaptations that may also be necessary for the persistence of other drug-associated behaviours