Dépression et vulnérabilité aux conduites addictives : étude de leur relation dans un modèle animal de dépression
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Although an increasing number of clinical studies highlight a strong association of depression and addiction, the mechanisms underlying this co-occurrence are not well understood. The goal of our study is to shed light on the neurobiological mechanisms by which depression-like states enhance addictive behaviors. For this purpose, we employed a genetic model of depression, the Helpless mice (H/Rouen). These mice have been selected on their immobility behavior in the Tail Suspension Test, more prolonged than the Non Helpless mice (NH/Rouen) and the Intermediate mice (I/Rouen) which display an intermediate phenotype We first further characterized their phenotype regarding anxiety and demonstrated that H/Rouen mice displayed exacerbated anxiety-like behavior in a battery of classical behavioral paradigms in contrast to other mouse lines. We next tested the influence of this mixed anxiety- and depression-like phenotype on cocaine vulnerability. We demonstrated that H/ and I/Rouen mice were less sensitive to acute cocaine psychomotor stimulant effects compared to NH/Rouen mice; however, all mouse lines displayed a similar behavioral sensitization to cocaine, indicating that neuroadaptations induced by repeated exposure to this drug shade off initial reactivity differences. exhibited a stronger and durable cocaine-induced conditioned place preference (CPP) compared to I/ and NH/Rouen mice, indicating a higher sensitivity to cocaine-associated cues. This observation led us to explore the neural substrates mediating the increased sensitivity to cocaine reinforcing effects observed in female H/Rouen mice. Our neuroanatomical study, based on Fos expression during the cocaine-induced CPP, highlighted a higher activation of the cingulate prefrontal cortex, the nucleus accumbens shell, the basolateral amygdala and the ventral subiculum in female H/Rouen mice, compared to female I/ and NH/Rouen mice, that may reflect their higher propensity to conditioned drug-seeking. Finally, as the Brain-Derived Neurotrophic Factor within the nucleus accumbens could be implicated in depression as well as in drug vulnerability, we started to assess its expression by western blotting in all the mouse lines, in basal conditions et after conditioning to cocaine
Abstract FR:
Malgré de nombreuses données cliniques montrant une forte comorbidité entre les troubles dépressifs et addictifs, les mécanismes physiopathologiques à la base de cette association demeurent mal connus. Le but de cette thèse est de déterminer les mécanismes neurobiologiques par lesquels des états de type dépressifs favorisent les conduites addictives. Pour cela, nous avons utilisé un modèle génétique de dépression chez la souris, le modèle des souris H/Rouen. Ces souris ont été sélectionnées, par reproduction dirigée, sur la base de leur comportement d'immobilité dans l'épreuve de suspension par la queue, beaucoup plus prolongé que chez les souris non résignées (NH/Rouen) ou que chez les souris témoins (I/Rouen) présentant un phénotype intermédiaire. Les souris H/Rouen présentent par ailleurs de nombreuses caractéristiques reflétant un phénotype dépressif. Nous avons tout d'abord poursuivi la caractérisation phénotypique de ces trois lignées de souris et montré que les souris H/Rouen manifestent également un comportement anxieux plus prononcé que les deux autres lignées dans une batterie de tests comportementaux classiques. Nous avons ensuite testé l'influence de ce phénotype mixte d'anxiété et de dépression sur la vulnérabilité à la cocaïne. Nous avons montré que les souris H/ et I/Rouen sont moins sensibles aux effets psychomoteurs aigus de la cocaïne que les souris NH/Rouen ; par contre, toutes les lignées de souris expriment une sensibilisation comportementale à la cocaïne semblable, indiquant que les changements neuroadaptatifs qui se développent au cours des injections répétées de cocaïne estompent les différences de réactivité initiales. Nous avons ensuite montré que les souris femelles H/Rouen présentent une préférence de place conditionnée induite par la cocaïne (CPP) robuste, durable et plus élevée que chez les souris NH/ et I/ Rouen, indiquant une plus grande sensibilité aux indices contextuels associés aux effets de cette drogue. Cette observation nous a conduits à rechercher les mécanismes neuronaux qui interviennent dans la vulnérabilité accrue à la cocaïne observée chez les souris femelles H/Rouen. Notre étude neuroanatomique, basée sur l'expression de la protéine Fos lors du test de CPP, a permis de mettre en évidence une activation plus forte de la partie cingulaire du cortex préfrontal, du noyau accumbens shell, de l'amygdale basolatérale et du subiculum ventral chez les souris femelles H/Rouen par rapport aux souris NH/ et I/Rouen, qui pourrait refléter leur plus forte propension à la recherche conditionnée de drogue. Finalement, comme le BDNF (ou Brain Derived Neurotrophic Factor) présent au niveau du noyau accumbens pourrait être impliqué à la fois dans la dépression et la vulnérabilité aux drogues, nous avons commencé l'étude de son expression par la technique de western blot chez les trois lignées de souris, dans des conditions basales et après conditionnement à la cocaïne