Abstract FR:

La dopamine est un neuromodulateur impliqué dans de nombreuses fonctions du système nerveux central et des dysfonctionnements dans la signalisation dopaminergique dans le striatum sont associés à des pathologies neuropsychiatriques sévères comme la maladie de Parkinson, l’addiction ou la schizophrénie. L’intégration du signal dopaminergique implique la cascade de signalisation AMPc/PKA: les neurones épineux du striatum (MSNs) expriment soit les récepteurs à la dopamine du groupe D1, couplés positivement à cette cascade de signalisation, soit les récepteurs à la dopamine du groupe D2, couplés négativement à cette même cascade. Nous avons utilisé une nouvelle approche basée sur l'imagerie de biosenseurs FRET sur des préparations de tranches de cerveau pour analyser le rôle des phosphodiestérases (PDEs) et des phosphatases dans la régulation du signal APMc/PKA. Nos résultats mettent en évidence le rôle fonctionnel de la phosphodiestérase 2 qui régule l'amplitude des réponses AMPc en fonction du niveau de GMPc. Par ailleurs, de profondes différences entre neurones D1 et neurones D2 ont été observées, tant au niveau des phosphodiestérases que de l'équilibre kinase-phosphatases. Ainsi, dans ces deux types de neurones, la DARPP-32 exerce un niveau de contrôle différent sur la phosphatase 1, résultant en une profonde différence de réponse fonctionnelle à un même signal AMPc. Cette analyse de la dynamique des seconds messagers au niveau cellulaire permet une meilleure compréhension fondamentale des propriétés d'intégration du striatum, et par conséquent du mode d'action de molécules thérapeutiques, comme les bloquants de phosphodiestérase 10 qui visent à traiter la schizophrénie