Abstract FR:

Ma thèse s’inscrit dans la lignée de travaux précédents du laboratoire qui ont montré chez les souris KO pour la sous-unité nicotinique β2 (β2-/-), i) des modifications du comportement d’exploration d’un nouvel environnement; ii) une disparition des bouffées de potentiels d’action de l’activité spontanée des neurones dopaminergiques ainsi que l’augmentation en fréquence et en bouffées après par une injection systémique de nicotine ; iii) une restauration des rythmes DAergiques spontanés et de la réponse à la nicotine, après une injection de lentivirus permettant la ré-expression localisée dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) de la sous-unité β2. De plus, l’auto-administration intra-craniale de nicotine, dans la VTA, perdu chez le β2-/- et restaurée par ré-expression lentiviral de la sous-unité β2, avaient suggéré un rôle important de cette sous-unité dans le renforcement à long-terme. Dans ce contexte, ma thèse a eu pour objectif de préciser les liens entre le comportement d’exploration et l’activité spontanée des neurones DAergiques ainsi que la modification de leur patron de décharge en réaction à la nicotine et le renforcement à long-terme. Dans un premier temps, il était nécessaire de développer des analyses comportementales permettant d’identifier précisément les bases éthologiques à l’origine des modifications comportementales observées chez β2-/-. En effet, les souris sauvages en environnement « ouvert » ont un comportement d’exploration qui consiste en une alternance de mouvements et d’arrêts, chaque arrêt étant lui-même composé de micro-comportements (redressements, mouvements de tête, reniflement ou nettoyage). Mes analyses ont pu mettre en évidence des modifications des probabilités conditionnelles (chaine de Markov) entre certains micro-comportements et l’entrée de l’animal au centre de l’environnement « ouvert ». Ces arrêts particuliers, composés de redressements et de mouvements de tête (« scanning »), ont été interprétés comme des moments particuliers de « prise de décision » chez la souris contrôle et disparaissent chez le β2-/-. Ces moments particuliers sont restaurés lorsqu’on ré-exprime cette sous-unité spécifiquement dans la VTA. Afin de disséquer plus finement la relation entre bouffées de potentiel d’action, « prise de décision » et renforcement à la nicotine, modifiée chez les animaux β2-/-, j’ai étudié les animaux KO pour les partenaires de la sous-unité β2 : α4 et α6. Alors que les animaux α6-/- présentent un phénotype similaire aux animaux contrôles, les animaux α4-/- ont montré des modifications des propriétés électrophysiologiques des neurones DAergiques, du comportement d’exploration et du renforcement à la nicotine. On retrouve chez ces animaux α4-/- les même modifications de l’exploration que chez β2-/-. Parallèlement, les neurones DAergiques, enregistrés chez les animaux anesthésiés α4-/-, expriment des rythmes spontanés moyens en fréquence et en bouffées similaires aux contrôles, mais présentent une structure des bouffées DAergiques différente avec un allongement de leur durée. Ceci suggère que la modification de la structure des bouffées des neurones DAergiques est suffisante pour modifier le comportement d’exploration. D’autre part, ces animaux ne s’auto-administrent la nicotine qu’à court terme et leurs neurones DAergiques répondent par une augmentation de fréquence à l’injection de nicotine, sans réponse en bouffées. Ceci suggère que cette sous-unité est nécessaire à la transition tonique/phasique induite par la nicotine et qu’il existe une corrélation entre décharge en bouffées des neurones DAergiques de la VTA et renforcement à long-terme par la nicotine. Ce KO a aussi offert la possibilité de caractériser un nouveau mode de genèse des bouffées dopaminergiques par l’acétylcholine et la nicotine. Le mécanisme que j’ai mis en évidence, grâce à des marquages immunohistochimiques, suggère que la dépolarisation locale provoquée par l’ouverture des canaux nicotiniques contenant α4 pourraient se propager à des canaux calciques voltage-dépendants au sein de « clusters » membranaires. Tout ceci suggère, bien que les conditions expérimentales diffèrent, une forte corrélation entre transition tonique/phasique des neurones DAergiques, comportement interprété comme « prise de décision » et renforcement à long-terme à la nicotine.