Cholecystokinin and drug abuse : mRNA regulation in drug dependence and alteration of emotional responses after AAV2-shRNA-mediated knock-down in the mouse basolateral amygdala
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Abstract EN:
Cholecystokinin (CCK) is a neuromodulatory peptide widely distributed in the mammalian brain and related to a variety of physiological functions, including anxiety, depression, memory processes and motivational responses. CCK-expressing brain regions involved in these effects remain unclear and their identification represents an important step towards understanding CCK function in the brain. We had identified CCK as a mu-opioid dependent gene which mRNA showed remarkable modifications in the central extended amygdala, a neuroanatomical entity implicated in drug seeking and relapse, upon morphine treatment. Therefore, the aims of this thesis were to further investigate CCK transcriptional regulation in response to morphine throughout the mouse brain, and to examine the implication of local CCK in emotional responses. Using a quantitative autoradiographic mapping methodology, we found trends for mcck up-regulation in morphine-abstinent mice in the Cingulate Cortex and the basolateral amygdala (BLA), consistent with the established existence of depressive-like symptoms under this state. Then, we focused in the BLA, which is strongly involved in the generation of emotional states, and we found that virally-mediated shCCK knockdown in this region strongly reduces levels of anxiety and despair behavior, as evidenced in the elevated plus-maze and forced swim test, respectively. Altogether, our data indicate that amygdalar CCK represents a key substrate for anxiogenic and depressant effects of neural CCK, and in the context of drug abuse, our results combined with preliminary data, suggest that amygdalar CCK may contribute to the depressive state that characterizes abstinence.
Abstract FR:
La cholecystokinine (CCK) est un peptide neuromodulateur largement distribué dans le cerveau, lié à de nombreuses fonctions physiologiques telles que l’anxiété, la dépression, les processus mnésiques et les réponses motivationnelles, mais les régions cérébrales exprimant la CCK impliquées dans ces processus sont peu connues. Nous avons montré que le gène de la CCK est régulé par les récepteurs aux opioïdes mu, dans la mesure où l’expression de son ARNm a montré d’importantes modifications dans l’amygdale étendue centrale suite à un traitement à la morphine. Le but de cette thèse a été d’étudier la régulation transcriptionnelle de la CCK en réponse à la morphine dans le cerveau de souris, et d’examiner localement l’implication de la CCK dans les réponses émotionnelles. A l’aide d’une cartographie par autoradiographie quantitative, nous avons trouvé une tendance à l’augmentation de la régulation de mcck dans le cortex cingulaire et l’amygdale basolatérale (BLA) chez des souris abstinentes pour la morphine. Ensuite, nous nous sommes concentrés sur la BLA, fortement impliquée dans la genèse des états émotionnels, et avons démontré qu’une inactivation fonctionnelle de la CCK par des vecteurs viraux (shCCK) dans cette région réduit fortement les niveaux d’anxiété et les comportements de désespoir. Nos données indiquent que la CCK de l’amygdale joue un rôle déterminant dans les effets anxiogéniques et dépressifs connus pour la CCK. Ainsi, dans un contexte d’abus de drogues, nos résultats, combinés avec la description préalable de symptomes de type dépréssif lors de l’abstinence, suggèrent que la CCK de l’amygdale peut contribuer à l’état dépressif caractérisant l’abstinence.