Vulnérabilité génétique à l'alcoolodépendance : du knock-out à la pharmacogénétique
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Abstract EN:
Recent advances in neuroscience and genetics have enabled a better understanding of genetically influenced differences in ethanol (“alcohol”)-related responses and differential vulnerability to alcohol dependence at the cellular and molecular levels. However, the poor pharmacotherapy effectiveness regarding this chronic and highly relapsing disorder requires the research of new pharmacological treatments and/or the choice of the treatment depending on the gene variants of the patient. In this context, the present thesis work aimed at identifying the role of two neuromodulator systems (i. E. Endocannabinoidergic and adenosinergic) in alcohol dependence and also the genetic factors associated with several traits of the disease and/or its somatic damages. Finally, this work aimed, for the first time at the international level, at analyzing the response to both treatments actually used in alcohol dependence, depending on gene variants of candidate genes. The results demonstrated that both neuromodulator systems play an important role in different components of the disease and that the adenosine system represents a promising therapeutic avenue. The results of clinical studies revealed associations of some gene variants with the severity of alcohol dependence and vulnerability to alcoholic liver disease. Finally, our European study clearly demonstrated the interest of using genetic tests in predicting the effectiveness of treatments of alcohol dependence.
Abstract FR:
Les avancées récentes dans le domaine des neurosciences et de la génétique ont permis une meilleure compréhension de l’influence génétique sur les réponses liées à l’alcool et la vulnérabilité différentielle à l’alcoolodépendance au niveau cellulaire et moléculaire. Cependant, l’efficacité modeste des pharmacothérapies utilisées dans le traitement de cette maladie chronique et hautement récidivante nécessite la recherche de nouveaux traitements et/ou un choix du traitement en fonction du patrimoine génétique des malades. C’est dans ce contexte que le présent travail de thèse s’est intéressé au rôle de deux systèmes neuromodulateurs (endocannabinoïdergique et adénosinergique) dans l’alcoolodépendance ainsi qu’aux facteurs génétiques associés avec différents traits de la maladie et/ou aux dommages somatiques. Enfin ce travail a également concerné, pour la première fois au niveau mondial l’étude de la réponse aux deux traitements actuellement préconisés en fonction de polymorphismes de gènes candidats. Les résultats ont démontré que les deux systèmes neuromodulateurs étudiés jouent un rôle important dans différentes composantes de la maladie et ouvrent des perspectives intéressantes en termes de nouveaux traitements visant le système adénosinergique. Les résultats obtenus dans les études cliniques ont permis d’identifier des associations de certains polymorphismes avec la sévérité de la maladie ainsi qu’avec la vulnérabilité à développer une maladie alcoolique du foie. Enfin, notre étude européenne a permis de démontrer clairement l’intérêt d’utiliser les tests génétiques dans la prédiction de l’efficacité des traitements de la dépendance à l’alcool.