Abstract FR:

L’ataxie spinocérébelleuse de type 7 (SCA7) est une affection neurodégénérative héréditaire autosomique dominante causée par une expansion de polyQ dans l’ataxine7 (ATXN7). Dans un premier temps nous avons testé le potentiel thérapeutique de l’ifn-β dans le traitement de SCA7 dans un modèle murin Knock-In exprimant l’ATXN7 mutée. Nous avons montré que ce traitement permettait d’améliorer la coordination motrice des animaux traités, évaluée grâce à 2 tests : le Locotronic et le Beam Walking. Ensuite, je me suis intéressée aux modifications transcriptionnelles induites par la mutation dans le cervelet des souris KI SCA7. Par une approche transcriptomique réalisée durant le développement post-natal du cervelet et à un stade post symptomatique, nous avons identifié trois voies dérégulées précocement dans le cervelet des souris KI SCA7 : la myélinisation, le développement du système nerveux central et le métabolisme des monoamines. Dans chacune de ces voies nous avons validé les résultats obtenus par PCR quantitative et par des approches fonctionnelles. Ainsi, mon travail de thèse montre que l’ifn-β possède un réel potentiel thérapeutique chez la souris KI SCA7. Après une étude approfondie des mécanismes moléculaires sous tendant cet effet, une étude clinique sera alors envisageable. De plus, l’analyse transcriptomique montre que la majorité des dérégulations de la transcription ont lieu durant le développement post-natal du cervelet et ont donc probablement des conséquences sur son bon déroulement. Cette étude met donc en évidence pour la première fois l’existence d’une composante développementale dans la physiopathologie de l'ataxie SCA7.