Abstract FR:

Le GABA assure l’inhibition synaptique rapide dans le cerveau en agissant sur des récepteurs de type GABAA. Ces récepteurs formant un canal perméable principalement aux ions chlorure, l’efficacité voire la polarité de la transmission GABAergique dépendent de la concentration intracellulaire de ces ions. Plusieurs maladies neurologiques sont associées à l’altération de mécanismes d’homéostasie des ions chlorure, ce qui agirait en affectant la transmission GABAergique. Je me suis intéressé au canal chlore voltage-dépendant CLC-2, et au cotransporteur potassium/chlore KCC2. Ces protéines sont toutes deux impliquées dans diverses formes d’épilepsie sans que les altérations de l’activité neuronale associées à leur dysfonctionnement n’aient été élucidées. J’ai identifié les conséquences fonctionnelles de deux mutations du gène Clcn2, codant pour le canal CLC-2, associées à un syndrome d’épilepsie généralisée. Les données obtenues confirment l’implication du gène Clcn2 comme facteur de susceptibilité à certaines formes d’épilepsie, une question jusque là vivement débattue. Par ailleurs, j’ai examiné les conséquences fonctionnelles de la perte d’expression du transporteur KCC2 associée à diverses formes d’épilepsie humaine et expérimentale. J’ai mis en évidence un rôle insoupçonné de ce transporteur dans le maintien de la morphologie des épines dendritiques et de leur contenu en récepteurs postsynaptiques. L’ensemble de mon travail a donc révélé des fonctions inattendues de deux partenaires de l’homéostasie neuronale des ions chlorure dont les altérations de fonction ou d’expression semblent altérer l’activité neuronale intrinsèque ou la fonction des synapses excitatrices