Abstract FR:

Le travail de thèse que nous avons entrepris consistait à mettre au point un modèle animal d'approche cognitive du délire, un tel modèle animal n'existant pas à l'heure actuelle. Le délire est une entité transnosographique particulièrement invalidante que l'on retrouve dans de nombreuses pathologies psychiatriques telles la paranoïa, la schizophrénie, la dépression ou encore les démences. Le délire est défini comme étant une croyance personnelle erronée qui repose sur un raisonnement incorrect et une mauvaise interprétation concernant la réalité extérieure. Cette anomalie du raisonnement se traduit par l'attribution de liens, de relations causales aberrantes entre des événements, des informations, qui co-existent sur un mode aléatoire. Sur le plan biologique, un certain nombre de données pharmacologiques et neurobiologiques suggère que le délire puisse être sous-tendu par un dysfonctionnement du système cholinergique et/ou dopaminergique. Nous avons donc mis au point une situation comportementale chez le rat permettant d'étudier le phénomène de contingence, qui reflète chez l'homme comme chez l'animal non humain, la capacité d'un sujet à détecter si deux événements sont liés ou non. Pour ce faire, nous avons fait varier la valeur de prédiction du stimulus conditionné (SC) selon les groupes dans une préparation Pavlovienne de réponse émotionnelle conditionnée. Cette préparation nous permet non seulement d'étudier le phénomène de contingence, mais également les associations plus élémentaires associées à l'élaboration de ce phénomène, c'est-à-dire les associations Contexte-Stimulus Inconditioné (Cx-SI) et SC-SI. Dans un premier temps, nous avons montré qu'un antagoniste muscarinique, l'atropine, pouvait induire une suppression du phénomène de contingence sans altération des associations élémentaires, ce qui suggère une altération de processus spécifiquement impliqués dans le phénomène de contingence. Dans une seconde partie, nous avons montré que cet effet délétère de l'atropine était supprimé par : la physostigmine, la xanomeline, un agoniste spécifique des récepteurs M1/M4, la nicotine, mais pas par les agonistes muscariniques classiques, l'oxotremorine et la pilocarpine. Dans une troisième partie, nous avons montré que le mode d'administration sub-chronique (une injection par jour pendant huit jours) de l'atropine était nécessaire pour induire une perturbation du phénomène de contingence. Nous avons également mis en évidence que l'injection d'atropine qui survient au moment de l'expression de l'apprentissage (c'est-à-dire le jour du test) est déterminante pour obtenir cette même perturbation. Enfin, l'étude immunocytochimique de la protéine Fos nous a permis notamment de mettre en évidence une implication du cortex préfrontal médian dans le phénomène de contingence, ainsi qu'une modification de l'activité de cette structure et de l'amygdale central associée à la perturbation de ce phénomène par l'atropine. L'ensemble de ces résultats nous a donc permis de mettre en évidence l'implication du système cholinergique et du cortex préfrontal dans le phénomène de contingence, ainsi que de révéler le rôle complexe de ce système dans la perturbation de certains processus de contrôle de la réponse comportementale. Dans le cadre de la modélisation animale, ces résultats suggèrent que cette préparation est potentiellement bon modèle pour l'étude de certains mécanismes cognitifs altérés chez les patients délirants. De plus, elle possède un profil sélectif intéressant pour les substances cholinergiques ayant un potentiel thérapeutique.