Etude in vivo de la fonction biologique du gène Necdin murin dans le système nerveux
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Necdin factor (Neurally differentiated Embryonal Carcinoma-Derived proteIN), member of the type II MAGE (Melanoma Antigen Gene Expression) gene family, was defined initially as a neuronal cell cycle regulator in vitro. The human NECDIN (NDN) gene has been shown to be involved in the etiology of Prader-Willi syndrome (PWS), a neurodevelopmental disorder. In order to better understand the biological function of Necdin and his role in the pathophysiology of PWS, my main goal was to identify the cellular and molecular defects in Necdin deficient mice. During my thesis, 1) I analysed the spatio-temporal expression pattern of Necdin during mouse development in relation with neuronal differentiation. 2) I investigated the neurodevelopmental defects of Necdin deficient mouse, in relation with the PWS symptomatology, in particular in sensory and motor system through early development in term of apoptosis, proliferation and differentiation. In collaboration with the Clinical Institute of Mouse, we revealed the phenotypic consequences of sensory and motoneuron loss in Necdin mutant mice, with implication for PWS. 3) Furthermore, in a collaborative work with Olivier de Backer, I investigated the in vivo function of Mage-d1, another MAGE member. Overall, these data clearly show that, in developing nervous system, Necdin is an antiapoptotic factor in vivo.
Abstract FR:
Le facteur Necdin (Neurally differentiated Embryonal Carcinoma-Derived proteIN), membre de la famille des gènes MAGE (Melanoma Antigen Gene Expression), a été initialement décrit comme un régulateur du cycle cellulaire in vitro. Chez l’homme, NECDIN est impliqué dans l’étiologie du syndrome de Prader-willi (SPW), une maladie neurogénétique rare. Afin de mieux comprendre la fonction biologique de Necdin et son rôle dans la pathophysiologie du SPW, mon principal objectif durant ma thèse a été d’identifier les défauts cellulaires et moléculaires chez la souris déficiente pour le gène Necdin. Au cours de ma thèse, J’ai : (1) caractérisé le profil d'expression de Necdin au cours du développement du système nerveux murin, avec en particulier l'étude de la relation entre l’expression de Necdin et la différenciation neuronale. (2) étudié les défauts histologiques neurodéveloppementaux des souris déficientes pour Necdin, en relation avec la symptomatologie du SPW, en particulier au niveau des populations neuronales sensorielles et motrices en terme d’apoptose, de prolifération et de différenciation. En collaboration avec l’Institut de la clinique de la souris, les comportements sensori-moteurs ont été spécifiquement évalués chez le mutant Necdin. (3) effectué un travail collaboratif avec le laboratoire de Olivier de Backer, sur l’analyse de la souris déficiente pour Maged1, un autre membre de la famille MAGE. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de proposer un rôle anti-apoptotique pour Necdin au cours du développement du système nerveux central murin. Dans une vision plus large, il s’agit d’un travail pionnier sur l’étude in vivo des gènes MAGE, dont la fonction, même prédite, restait jusque là énigmatique.