Potentiel thérapeutique du neuropeptide Y dans les maladies neurodégénératives
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Abstract EN:
Research of therapies aiming at preventing the loss of neural cells or inducing their replacement is currently a crucial issue in the field of neurosciences. During my thesis, I was wondering whether the neuropeptide Y (NPY) might have a therapeutic potential for neurodegenerative diseases such as Parkinson’s and Huntington’s disease. Recently, NPY has shown novel proprieties, including its capacity to stimulate the proliferation of neural stem cells and to protect neurons against drug-induced toxicity or in other pathological conditions. In addition, variations of NPY observed in different pathological circumstances tend to believe that this peptide may act as a factor promoting endogenous repair processes in the adult brain. We demonstrated that intracerebroventricular injection of NPY stimulates neurogenesis both in the subventricular zone (SVZ) and the dentate gyrus of the hippocampus. As we observed a migration of newborn SVZ-derived cells towards the striatum and their subsequent differentiation into striatal mature neurons, we then investigated the potential therapeutic interest of NPY in an animal model of Huntington’s disease, where massive loss of striatal neurons occurs. In addition, considering the variations of NPY expression in Parkinson’s and Huntington’s disease patients, we seek to determine whether there is a correlation between serum concentrations of NPY and the grade of the disease, and thus evaluate whether NPY could be a biomarker of these diseases’ progression. Finally, we studied two different therapeutic strategies for Parkinson’s disease. We demonstrated that NPY act as a neuroprotective factor for dopaminergic neurons both in vitro and in an animal model of Parkinson’s disease. In parallel, we reported that transplantation of embryonic midbrain neurons in the substantia nigra leads to a reconstruction of the nigrostriatal pathway and to a functional improvement in an animal model of Parkinson’s disease. Our results open new therapeutic perspectives in the treatment of neurodegerative disorders. Adult brain appears to be permissive to axonal regrowth after lesion, and it seems that it would also be able to respond to neurodegenereation by triggering endogenous
Abstract FR:
La recherche de thérapies visant à empêcher la perte des cellules nerveuses ou bien leur remplacement est un enjeu crucial à l'heure actuel dans le domaine des neurosciences. Durant ma thèse, je me suis posé la question de savoir si le neuropeptide Y (NPY) pourrait avoir un intérêt thérapeutique dans des maladies neurodégénératives telles que les maladies de Parkinson et Huntington. Récemment, le NPY a montré de nouvelles propriétés comme celle de pouvoir stimuler la prolifération des cellules souches neurales ainsi que de protéger les neurones contre la toxicité de certaines drogues ou dans certaines conditions pathologiques. De plus, les variations de l'expression de ce peptide observées dans différentes conditions pathologiques tendent à penser que celui-ci pourrait agir tel un facteur favorisant des processus de réparation endogène au sein du cerveau adulte. Nous avons ainsi démontré que l'administration intracérébrale de NPY stimule la neurogenèse au sein de la zone sous-ventriculaire et du gyrus denté de l’hippocampe. Ayant observé la migration de cellules nouvellement générées sous l'influence du NPY vers le striatum ainsi que leur différentiation en neurones matures striataux, nous nous sommes par la suite intéressé au potentiel intérêt thérapeutique du NPY chez un modèle animal transgénique de la maladie de Huntington, maladie caractérisée par la perte massive de neurones striataux. De plus, considérant les variations de l'expression de NPY chez les patients atteints de la maladie de Huntington ou de Parkinson, nous avons recherché une éventuelle corrélation entre les concentrations plasmatiques de NPY et le stade d'avancement de la maladie et ainsi voulu savoir si le NPY pourrait être un marqueur biologique de l'évolution de ces maladies. Enfin, nous avons étudié deux stratégies thérapeutiques de la maladie de Parkinson. Nous avons démontré que le NPY a une action neuroprotectrice vis-à-vis de neurones dopaminergiques, in vitro ainsi que chez un modèle animal de la maladie de Parkinson. Par ailleurs, la greffe de cellules embryonnaires dopaminergiques au sein de la substance noire, a permis une reconstruction de la voie nigro-striée ainsi qu'une amélioration fonctionnelle chez un modèle animal de la maladie de Parkinson. Ces résultats apportent de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le traitement de maladies neurodégénératives. Le cerveau adulte apparaît donc permissif à la repousse axonale suite a une lésion et il semblerait également qu’il réponde à la dégénérescence en déclenchant des processus de régénérescence ou de neuroprotection.