Abstract FR:

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative résultant d’une expansion anormale de polyglutamine dans la partie N-terminale de la protéine Huntingtine. Cette expansion entraine une agrégation de la protéine mutée (Exp-HTT), causant des dysfonctions neuronales et la mort des neurones striataux. MSK-1, protéine nucléaire impliquée dans le remodelage de la chromatine via la phosphorylation des histones H3, est déficiente dans le striatum de patients atteints de MH et de souris modèles de MH. Sa restauration dans des neurones striataux en culture les protége des dysfonctions neuronales et de la mort induite par l’Exp-HTT. Afin d’étudier le rôle neuroprotecteur de MSK-1 in vivo, nous avons réalisé des infections intra-striatales chez le rat, à l’aide de lentivirus permettant la surexpression de l’Exp-HTT. La surexpression de MSK-1 attenue les dysfonctions neuronales induites par l’Exp-HTT et induit une hyperphosphorylation constitutive de H3 et de CREB. De plus, la surexpression de MSK-1 augmente l’expression de PGC-1alpha, un co-activateur transcriptionnel impliqué dans la biogenèse mitochondriale. MSK-1 régule transcriptionnellent l’expression de PGC-1alpha en se fixant directement sur son promoteur, via la phosphorylation de H3 et de CREB. Enfin, les souris knock-out MSK-1 présentent une atrophie striatale spontanée et sont plus susceptibles à l’administration de 3-NP. Ces travaux mettent en évidence le rôle clé de l’activation de MSK-1 dans la cascade de signalisation régulant l’expression de PGC-1alpha et envisagent la possibilité que la restauration de l’expression de MSK-1 dans le striatum offre des approches thérapeutiques nouvelles dans la MH.