Implication des systèmes à acides aminés excitateurs dans la maladie de Parkinson et ses traitements
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The abnormal activation of glutamate systems, notably subthalamic nucleus (STN), in response to dopamine denervation in the basal ganglia (BG), plays a major role in the expression of the symptoms of Parkinson’s disease (PD). The surgical treatment by high frequency stimulation (HFS) of STN has emerged as an efficient therapeutic option for PD patients suffering from severe side effects produced by long-term L-DOPA treatment. However, the action mechanisms of this stimulation remain poorly understood and its application presents important limitations. In the research of alternative pharmacological treatment, metabotropic glutamate receptors (mGluRs) have been recently stressed as interesting molecular targets. In this context, the first objective of my PhD work was to characterize the neural bases of the therapeutic action of STN HFS and its interaction with L-DOPA medication in a rat model of late PD. Our results show that prolonged STN HFS for several days is required to significantly alleviate the severe akinetic deficits produced by extensive dopamine lesion. Such prolonged HFS did not alleviate but even exacerbated the L-DOPA-induced dyskinesias (LID). We further identified striatum as a main site for the interactions between the two treatments. Indeed, when applied together or after chronic dyskinesiogenic L-DOPA treatment, the surgical treatment potentiated the L-DOPA-mediated cellular responses, including those linked to LID. These data argue against a direct anti-dyskinetic action of STN-HFS and suggest that this surgical treatment acts primarily at striatal level through L-DOPA signalling pathway. The second objective was to identify the cellular substrates of the antiparkinsonian benefits provided by the pharmacological blockade of mGluR5 using the antagonist MPEP in a rat model of early symptomatic stages of PD based on restricted denervation of the motor striatal territory. In this model, the expression of akinetic deficits was associated with focused metabolic changes in the corticobasal ganglia-cortical loop: neuronal metabolic activity was increased in the STN and SNr and decreased in the frontal cortex. The anti-akinetic action of MPEP was correlated with the reversal of these lesion-induced cellular changes. These data point to the major role of a subthalamo-nigro-cortical sub-circuit in the expression of akinesia in early PD stages, and to mGluR5 negative modulation as a promising antiparkinsonian strategy. Overall, this work contributes in advancing our knowledge of the neural and cellular bases of PD symptoms and of the action of different treatments targeting glutamate systems on motor control, with potential insights onto the symptomatic treatment of PD.
Abstract FR:
L’expression des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP) est associée à une activation anormale des systèmes glutamatergiques dans les ganglions de la base (GB), incluant le noyau subthalamique (NST). De fait, le traitement chirurgical de la MP par stimulation à haute fréquence (SHF) du NST s’est imposé au cours de ces dernières années comme une option thérapeutique de choix pour les patients à des stades avancés de la maladie chez lesquels le traitement de référence à la L-DOPA induit à long terme des effets indésirables sévères. Cependant, les bases cellulaires de ses effets thérapeutiques restent méconnues et son application présente des limitations importantes. Dans la recherche de traitements pharmacologiques alternatifs, les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs) ont été identifiés comme des cibles moléculaires d’intérêt. Dans ce contexte, le premier objectif de mes travaux de thèse a été d’analyser l’impact de la SHF du NST appliquée de façon prolongée sur le fonctionnement physiopathologique des GB et de caractériser son interaction avec les effets de la LDOPA dans un modèle des stades tardifs de la MP, chez le rat. Nous avons montré que 5 jours de SHF continue du NST sont nécessaires pour corriger les déficits akinétiques induits par la lésion dopaminergique extensive et normaliser l’activité métabolique neuronale au niveau du cortex moteur. De plus, nous avons identifié le striatum comme un site majeur d’interaction entre les deux traitements. En effet, l’association de la SHF prolongée du NST avec un traitement chronique à la L-DOPA potentialise les dyskinésies DOPA-induites ainsi que les réponses cellulaires striatales qui leur sont associées. Ce travail montre que la SHF du NST n’a pas d’effet anti-dyskinétique direct et suggère que la SHF du NST agisse principalement au niveau du striatum au travers d’une voie de signalisation activée par la L-DOPA. Dans le deuxième axe, nous avons caractérisé les substrats cellulaires des effets bénéfiques du blocage pharmacologique du sous-type 5 des mGluRs (mGluR5), par un antagoniste sélectif, le MPEP, dans un modèle des stades symptomatiques précoces de la MP, chez le rat. Nos résultats montrent que, contrairement aux effets extensifs de la lésion dopaminergique totale, la lésion partielle a des effets focalisés dans le réseau des GB : une augmentation de l’activité métabolique neuronale dans le NST et la SNr, associés une hypoactivité du cortex moteur. L’effet anti-akinétique du traitement au MPEP est corrélé à la normalisation de l’activité neuronale dans ces structures. Ces données, montrent l’implication majeure d’un sous-circuit subthalamo-nigro-cortical dans l’expression de l’akinésie dans les stades précoces de la MP et soulignent le potentiel thérapeutique du blocage des mGluR5. L’ensemble de ce travail représente une contribution à l’avancée des connaissances sur les bases neurales et moléculaires des symptômes parkinsoniens et de l’action de différents traitements ciblant les systèmes glutamatergiques sur le contrôle moteur, avec des retombées potentielles pour améliorer le traitement symptomatique de la MP.