Abstract FR:

La dégénérescence neurofibrillaire (DNF) est une lésion neuropathologique majoritairement constituée d’agrégats de protéines Tau anormalement phosphorylées. Elle est retrouvée dans de nombreuses maladies neurodégénératives appelées tauopathies. La présence de nombreux marqueurs du cycle cellulaire dans les neurones en dégénérescence a été la base de la théorie selon laquelle, un cycle cellulaire abortif conduirait à une DNF. Dans le but de comprendre les mécanismes impliqués dans la DNF, notre intérêt s’est porté sur l’étude du complexe p25/Cdk5 dont l’activité kinasique serait aux stades précoces de la maldie d’Alzheimer. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés à étudier son rôle dans les événements moléculaires précoces de la DNF, comme la dérégulation de marqueurs du cycle cellulaire et la phosphorylation anormale de Tau. Nous avons également étudié la peptidyl prolyl cis/trans isomérase Pin 1 qui serait impliquée ans la régulation à la fois de la phosphorylation de Tau et du cycle cellulaire. Nous nous sommes dans un premier temps, attachés à la caractérisation de l’interaction entre Pin 1 et Tau. Ensuite, afin de déterminer l’implication de Pin1 dans la DNF, nousnous sommes ensuite intéressés à sa régulation par l’étude de ses modifications post-traductionnelles. Nos travaux ont permis de mettre en évidence que le complexe p25/Cdk5 est capable via la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), d’induire l’entrée du neurone dans un cycle cellulaire abortif. Ce complexe est également impliqué dans la genèse de l’épitope pathologique de type mitotique (pThr231), site d’interaction entre la protéine Pin1 etTau. Nous avons démontré que, bien que la pThr231 soit son site d’interaction majeur, la protéine Pin1 possède un autre site d’interaction avec la protéine Tau la pThr212. Cependant, seule la déphosphorylation de la pThr 231 est induite par Pin1 in situ. Par ailleurs, le taux cellulaire de Pin1 augmente au cours du processus de différenciation suggérant un rôle important de cette protéine dans le neurone. La fonction de Pin1 est également régulée par phosphorylation ; il existerait 5 sites de phosphorylation dont au moins 3 sont situés dans son domaine catalytique. Enfin, nous avons observé une augmentation de la forme mono-phosphorylée de Pin1 dans la maladie d’Alzheimer. En conclusion, les résultats obtenus ont permis une meilleure compréhension du rôle de p25/CDK5 dans la phosphorylation de Tau et la mort neuronale. En outre, les travaux menés sur Pin1 ouvrent de nouvelles perspectives quant à l’étude de sa fonction neuronale, qui jusqu’à présent reste méconnue, et à la compréhension de sa dérégulation dans la maladie d’Alzheimer.