Abstract FR:

La perturbation de la neurotransmission sérotoninergique est associée à des pathologies psychiatriques telles que la dépression et les troubles obsessionnels compulsifs. La détermination du rôle des neurones sérotoninergiques du raphé a été jusqu’à présent, essentiellement réalisée suite à des lésions, non spécifiques, toxiques ou détruisant les neurones. Dans le but de disséquer plus précisément le rôle d’une structure sérotoninergique particulière, nous avons développé une approche permettant d’inactiver une sous population de neurones sérotoninergiques sans les détruire. La stratégie consiste à inhiber l’expression de la tryptophane hydroxylase 2 (TPH2), enzyme neuronale de biosynthèse de la sérotonine, de manière sélective dans les neurones d’intérêt par la méthode d’interférence par l’ARN et à analyser les conséquences fonctionnelles de leur inactivation. Nous avons construit et produit un vecteur lentiviral exprimant un shARN, conservé chez le rat et la souris, capable d’inhiber efficacement l’expression de la TPH2 in vitro. L’efficacité de ce vecteur a été validée dans des cultures primaires de neurones sérotoninergiques. L’administration de ce vecteur in vivo dans le noyau du raphé dorsal (NRD) de souris et de rat entraîne une baisse importante des niveaux de sérotonine dans les structures cibles : cortex frontal et striatum. Les conséquences d’un déficit de synthèse de sérotonine cérébrale sur le comportement de type « anxio-dépressif » et sur la réponse à un stress ont été analysées dans les deux espèces. Nos premiers résultats suggèrent que l’inhibition de l’expression de la TPH2 dans le NRD, a un effet sur l’activité locomotrice spontanée chez la souris.