Abstract FR:

Parmi les canalopathies du muscle squelettique, dues à des mutations du canal Nav1. 4, on distingue 2 grands phénotypes cliniques : les Myotonies et les Paralysies Périodiques. Ce travail de thèse porte sur la physiopathologie moléculaire et le lien avec le phénotype des patients de ces canalopathies. Plus particulièrement, il consista à explorer les conséquences biophysiques de 2 mutations : la R1132Q (Paralysie Périodique Hypokaliémique ou HypoPP), et la Q270K (Paramyotonie Congénitale ou PC). Nos résultats montrent une augmentation de l’inactivation rapide et lente des canaux induite par la mutation R1132Q. Ces données reflètent l’importance de cette caractéristique commune à tous les mutants responsables d’HypoPP, mais ne permet pas d’établir le lien avec le phénotype. La mutation Q270K, localisée à proximité de la L266V, se différencie cliniquement par la présence de faiblesses musculaires, non présents pour l’autre mutant, en plus de la myotonie. Dans les 2 cas, l’inactivation rapide est modifiée de façon identique. En revanche, la mutation Q270K entraine également une diminution de l’inactivation lente, non retrouvée pour la L266V. On a testé l’action du froid sur 3 mutants responsables de PC (Q270K, S804F et T1313A). Le froid augmente l’inactivation lente des canaux sauvages et de façon plus ou moins importante celle des mutants. L’altération induite par les mutants est dynamique et fonction de la température, démontrant une relation directe entre la diminution de l’inactivation lente et les paralysies. Pour conclure, ce travail confirme l’hypothèse établie sur l’incrimination de l’inactivation rapide dans la myotonie et de l’inactivation lente dans les paralysies.