Abstract FR:

La maladie d'Alzheimer (MA) sporadique est une maladie d'origine multifactorielle caractérisée par la perte progressive et irréversible de nombreuses fonctions cognitives. L'autopsie de cerveaux de patients atteints révèle l'accumulation de deux lésions caractéristiques : les dépôts amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Un déficit cholinergique majeur est également associé à la pathologie et participerait aux altérations cognitives. Les dégénérescences neurofibrillaires correspondent à une agrégation intraneuronale de protéines tau hyperphosphorylées et anormalement phosphorylées. Dans la MA, elles apparaissent dans la structure hippocampique avant l'apparition des manifestations cliniques de la maladie puis s'étendent de manière stéréotypée à l'ensemble du cortex cérébral. Les travaux présentés dans cette thèse ont pour objectif de mieux comprendre les conséquences de la pathologie tau potentiellement impliquées dans les phases précoces de la MA. Les souris transgéniques THY-Tau22 surexpriment une isoforme humaine de tau comportant deux mutations et visent à modéliser la pathologie tau retrouvée dans la MA. Par une approche biochimique et immunohistochimique, nous montrons que la pathologie tau affecte différentiellement les structures cérébrales et principalement la structure hippocampique des souris transgéniques. Nous mettons de plus en évidence chez les souris transgéniques des altérations de plasticité synaptique associées à des troubles mnésiques majeurs à un stade encore dépourvu de mort neuronale hippocampique importante. Ces résultats suggèrent que la pathologie tau aurait un impact réel et délétère sur la fonctionnalité neuronale dès les stades précoces de la MA. Nous montrons également chez les souris transgéniques de douze mois un envahissement de l'axe septohippocampique par la pathologie tau et une dégénérescence des neurones cholinergiques du medial septum. De nombreuses études suggèrent que la pratique d'une activité physique préviendrait le risque de survenue de la MA. Afin d'étudier les effets de l'activité physique volontaire à long terme sur le phénotype des souris THY-Tau22, des souris transgéniques et sauvages âgées de trois mois ont été placées dans des cages avec ou sans libre accès à une roue pendant neuf mois. Les résultats présentés montrent que l'activité physique peut prévenir l'altération de mémoire spatiale à court terme causée par la pathologie tau dans notre modèle. Cette diminution de l'atteinte cognitive est associée à une diminution de la phosphorylation anormale de tau au niveau de l'hippocampe et à une prévention de la dégénérescence des neurones cholinergiques du medial septum. En conclusion, nos travaux montrent que la lignée THY-Tau22 présente un intérêt majeur dans l'étude des effets de la pathologie tau sur la fonctionnalité neuronale et les capacités mnésiques, mais également dans l'étude des liens entre la pathologie tau et d'autres facteurs possiblement impliqués dans la physiopathologie de la MA. Nos résultats confèrent également au modèle THY-Tau22 un intérêt majeur dans l'évaluation du potentiel thérapeutique d'agents pharmacologiques, notamment ceux ciblant la pathologie tau ou visant à stimuler le système cholinergique