Etude des mécanismes et des circuits neuronaux impliqués dans la douleur neuropathique trigéminale post-traumatique
Institution:
Clermont-Ferrand 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The key objective of this research is to study the molecular and cellular mechanisms underlying the trigeminal neuropathic dynamic mechanical allodynia (DMA) following a traumatic lesion of the trigeminal nerve in rat. The chronic construction of the infra-orbital nerve (CCI-IoN) induced DMA during at least 2 months. By using several combined approaches (immununohistochimy, pharmacology and analysis behavioral), to study the cellular and molecular mechanisms of this pathology, we highlighted, for the first time, a new neural network in the Medullary dorsal horn (MDH) composed of PKCy interneurons and neurons expressing the proteins pERK1/2. Our work shows also the implication of a GABAergic desinhibition in the DMA efter CCI-IoN. This desinhibition has as a consequence an activation of the PKCy interneurons which, in their turn, activate the pERK1/2cells. Under these conditions, a tactile stimulation conveyed by the AB fibers (which project normally to layers III and VI), reaches the specific noxious neurons of layer I via neural network composed of PKCy and pERK1/2 neurons. Finally, we showed an upregulation of the the glio-tansmitter D-serine expression of and its exclusive localization in astrocytes. The inhibition of glia metabolism by the intracisternal injection of Fluorocitrate, or the degradation of D-serine by the administration of DAAO, decreased the DMA very significantly. Altogether, the present work explains how non painful tactile information conveyed by AB fibers can activate the specific noxious way after a traumatic lesion tothe trigeminal nerve.
Abstract FR:
L'objectif essentiel de ce travail de thèse est d'étudier les mécanismes moléculaires et cellulaires sou-tendant l'ADM neuropathique trigéminale suite à une lésion traumatique du nerf trijumeau chez le rat (ADM-NTPT). La ligature du nerf infra-orbitaire induit une AMD-NTPT qui persiste pendant plus de 2 mois, ce qui nous a permis, en utilisant plusieurs approches combinées (immununohistochimie, pharmacologie et analyse comportementale), d'étudier les mécanismes cellulaires de cette pathologie. Nous avons mis en évidence, pour la première fois, un nouveau réseau neuronal dans le Sp5c constitué des interneurones PKCy et des neurones exprimant les protéines pERK1/2. Notre travail montre aussi l'implication d'une désinhibition GABAergique dans l'AMD-NTPT. Cette désinhibition a pour conséquence une activation des interneurones PKCy qui, à leur tour, activent les cellules pERK1/2. Dans ces conditions, une stimulation tactile véhiculée par les fibres AB (qui se projettent normalement dans les couches IIi et III), accède aux neurones nociceptifs spécifiques de la couche I via le réseau neuronal PKCy-pERK1/2. Finalement, nous avons montré la surexpression du glio-transmetteur D-sérine et sa localisation exclusive dans les cellules astrocytaires. L'inhibition du métabolisme de la glie par l'injection intracisternale de Fluorocitrate, ou la dégradation de la D-sérine par l'administration de DAAO, ont diminué l'AMD-NTPT très significativement. L'ensemble de ce travail explique comment l'information tactile non douloureuse véhiculée par les fibres AB peut prendre la voie nociceptive spécifique après une lésion traumatique du nerf trijumeau.