Abstract FR:

Le cil primaire, un organelle présent à la surface de la plupart des cellules de Vertébrés, est une antenne cellulaire dédiée à la transduction de voies de signalisation essencielles au développement vertébré telles que la voie PDGF et la voie Wnt. En particulier, il est hautement spécialisé dans la réception et la transduction du signal Sonic Hedgehog (SHH). Cet organelle a été impliqué dans la morphogénèse de nombreux organes en régulant des processus cellulaires divers tels que la prolifération, la spécification et la migration cellulaire. Néanmoins, lorsque j’ai commencé ma thèse, le rôle du cil primaire dans le cerveau demeurait mystérieux. Nous nous commes donc intéressés au rôle du cil primaire dans la biologie des cellules souches neurales dans deux territoires du cerveau en développement : le cortex et le cervelet. Pour étudier la fonction de cet organelle au cours de la corticogénèse, nous avons supprimé le cil primaire des cellules neuroépithéliales en croisant la souris Kif3a ko/lox avec la souris exprimant la recombinase CRE sour contrôle du promoteur Emx1. Des résultats préliminaires suggèrent que le cil primaire est requis pour le maintien de la structure du neuroépithélium au cours de la corticogénèse. Afin d’étudier la fonction de cet organelle dans le cervelet, organe connu pour subir une neurogénèse postnatale massive en réponse à SHH à partir de E17,5, nous avons cette fois-ci croisé la souris Kif3a ko/lox avec la souris hGFAP-CRE. Les souris hGFAP-CRE;Kif3a ko/lox présentent une ataxie cérébelleuse dont nous avons montré qu’elle est due à une forte hypoplasie cérébelleuse, elle même provoquée par une absence de prolifération des progéniteurs des grains du cervelet en réponse à SHH. Nous avons également montré que la souris Ftm/RGRIP1L ko/ko présente le même défaut de prolifération des progéniteurs de grains en réponse à SHH que celui observé en l’absence de cil primaire. RPGRIP1L est un gène dont la mutation provoque une pathologie humaine sévère, le syndrome de Joubert. À l’instar des souris hGFAP-CRE;Kif3a ko/lox, les patients atteints du syndrome de Joubert souffrent d’une ataxie cérébelleuse qui reflète une malformation complexe du cervelet et du tronc cérébral. Le syndrome de Joubert fait partie du groupe grandissant des ciliopathies, pathologies découlant d’une dysfonction du cil primaire : les dix gènes impliqués codent pour des protéines ciliaires ou centrosomales nécessaires à la ciliogénèse. Cependant, le mécanisme ciliaire à l’origine de la malformation cérébelleuse caractéristique de cette pathologie reste inconnu. Afin de tester l’importance d’un défaut de prolifération des progéniteurs des grains du cervelet en réponse à SHH dans l’étiologie du syndrome de Joubert, j’ai, dans un premier temps, focalisé mon étude sur un gène dont les mutations sont responsables de la majorité des cas de syndrome de Joubert, CEP290. J’ai montré CEP290 est exprimé dans la zone péricentriolaire des progéniteurs des grains du cervelet chez l’homme et chez la souris et qu’il est indispensable à la ciliogénèse murine. Dans un deuxième temps, j’ai étudié la cinétique et déterminé la période critique du développment du cervelet fœtal humain en réponse à SHH. Finalement, j’ai évalué le taux de prolifération des progéniteurs des grains du cervelet chez des individus sains et des individus atteints du syndrome de Joubert présentant des mutations de CEP290, pendant la période critique. J’ai ainsi mis en évidence qu’il existe un défaut de prolifération des progéniteurs des grains en réponse à SHH chez les individus atteints du syndrome de Joubert. Mes travaux de thèse ont donc contribué à éclaircir le rôle du cil primaire dans le cerveau. J’ai montré qu’il est impliqué dans le maintien de la structure du télencéphale dorsal, qu’il est indispensable au développement du cervelet murin et humain en réponse à SHH et que ce processus est interrompu chez les individus ateints du syndrome de Joubert