Mécanismes moléculaires de régulation de la neurogenèse dans le système olfactif de souris adulte
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The olfactory bulb is the target of neural progenitors produced throughout life in the subventricular zone of the adult forebrain. The identification of molecular mechanisms involved in the control of adult neurogenesis could provide new insights in mechanisms of neuronal plasticity and lay the foundations for potential treatments of neurodegenerative disorders. First, in collaboration with the Centre de Recherche Pierre Fabre, we have assessed in the mouse brain the implication of noradrenergic afferents from the locus coeuruleus in the control of olfactory bulb neurogenesis. Stimulating this system with selective α-2-adrenoceptor antagonists resulted in a decrease of neuronal death, glial activation and cell proliferation induced by a section of the afferent olfactory nerve. The noradrenergic system is also stimulated when animals are submitted to an olfactory enrichment (daily olfactory stimulation with a new odour). Following a long-term olfactory enrichment, the increased noradrenergic release was correlated with a better survival of newborn neurons and enhanced olfactory performances. These effects were not counteracted by a treatment with DSP4, a selective neurotoxin of noradrenergic neurons, but they were suppressed by a pharmacological treatment with an α2-adrenoceptor antagonist. These data support a role of the noradrenergic system in regulating neurogenesis and neuronal plasticity in the olfactory bulb. Then, we have studied the implication of Collapsin Response Mediator Proteins (CRMPs) in the olfactory neurogenesis of the adult mouse. In the olfactory mucosa and bulb, CRMP1, 2 and 5 expressions are restricted to postmitotic cells of the neuronal lineage. In newly generated immature neurons, the selective intracellular distribution of each CRMP suggests differential functional involvements of the members of the family. In mature olfactory neurons, CRMP5 expression is down-regulated while CRMP1, 2 are still expressed but display a new sub-cellular distribution. Finally, we further investigated the specific involvement of CRMP5 in neuronal differentiation, in two neurogenetic areas of adult brain: the forebrain subventricular zone and the dentate gyrus of the hippocampal formation. In both areas, CRMP5 is abundant in neuronal progenitors. The reduction of CRMP5 expression by selective siRNAs in neurospheres influenced the fate of neuronal progenitors by facilating neuronal versus glial differentiation
Abstract FR:
La neurogenèse (prolifération de cellules souches neurales, migration des neuroblastes, différenciation neuronale) persiste tout au long de la vie dans certaines régions du cerveau adulte, dont le bulbe olfactif. L’identification des mécanismes moléculaires caractérisant cette neurogenèse adulte ou assurant sa régulation est un objectif important dans le cadre de l’étude de la neuroplasticité du cerveau adulte. Les enjeux sont multiples et incluent des développements thérapeutiques potentiels dans le cadre du traitement des pathologies neurodégénératives. Dans un premier temps et en collaboration avec le Centre de Recherche Pierre Fabre, nous avons évalué chez la souris le rôle du système noradrénergique du locus coeruleus dans la neurogenèse du bulbe olfactif adulte. La stimulation de ce système par des antagonistes α2-adrénergiques limite la mort neuronale, l’activation gliale et la prolifération induite dans le bulbe olfactif par une axotomie olfactive, confirmant le potentiel neuroprotecteur de cette classe d’agents pharmacologiques. Le système noradrénergique du locus coeruleus est également sollicité lorsque des animaux sont soumis à un protocole d’enrichissement olfactif (stimulation olfactive quotidienne par un stimulus odorant nouveau). Dans ces conditions, une augmentation du taux de noradrénaline dans le bulbe olfactif est corrélée avec une meilleure survie des neurones néoformés et une amélioration des performances mnésiques olfactives. Toutefois, ces effets ne sont pas supprimés par un traitement chronique au DSP-4, un neurotoxique sélectif des neurones noradrénergiques. Ils sont bloqués, en revanche, par un traitement chronique avec un antagoniste α2 -adrénergique. Ces données confirment l’importance du système noradrénergique afférent au bulbe olfactif dans la régulation de la neurogenèse bulbaire, et plus globalement dans la plasticité neuronale caractérisant ce cortex. Cette thèse a ensuite été consacrée à l’étude de l’implication des CRMPs (Collapsin-response-mediator-proteins) dans la neurogenèse de la souris adulte. Dans la muqueuse et le bulbe olfactif, CRMP 1, 2 et 5 sont exprimées uniquement dans les cellules post-mitotiques du lignage neuronal. On les observe dans les neurones néoformés encore immatures, avec des distributions intracellulaires laissant supposer des implications fonctionnelles distinctes. Lorsque les neurones acquièrent leur phénotype mature, seules CRMP1 et CRMP 2 restent exprimées, avec une localisation différente de celle observée dans les neurones immatures. Enfin, nous avons étudié l’implication spécifique de CRMP5 dans la différenciation neuronale au sein de deux zones « neurogènes » du cerveau adulte, la zone de prolifération sous-ventriculaire du télencéphale et l’hippocampe. Dans ces deux régions, CRMP5 est abondante dans les progéniteurs neuronaux. Le blocage in vitro de son expression par des siRNA, au sein de neurosphéres issues de la zone de prolifération sous-ventriculaire du télencéphale, modifie le phénotype des cellules néoformées, indiquant que cette protéine contribue certainement à l’orientation des cellules souches vers le phénotype neuronal aux dépens du phénotype glial