Effets morphologiques et fonctionnels des RGTAs : analogues des héparanes sulfates,dans un modèle de lésion cholinergique septo-hippocampique chez le Rat adulte
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The first part of this work aimed at studying the effects of heparan sulfate analogs, RGTAs, in a partial immunotoxic lesion model of the cholinergic septo-hippocampal pathways. Our results showed that the partial lesion of the cholinergic neurons and of their hippocampal fibers induced a decrease of the muscarinic autoreceptors sensitivity and learning deficits (evaluated in the Hebb-Williams maze test). The learning set deficits were correlated with the cholinergic and GABAergic neurons death. RGTAs, which are able to cross the blood-brain-barrier, attenuated the cholinergic cell and fiber death and restored the muscarinic autoreceptor sensitivity. RGTAs also attenuated the GABAergic cell death occuring secondarily to a more extended cholinergic lesion. In the second part of this work, we studied the RGTAs effects on the development of intrahippocampal foetal septal cell grafts and the behavioural effects of these two treatments in an extended cholinergic lesion model. Our results showed that such an extensive lesion induced working-memory and learning-set deficits. Grafts, which appeared well integrated in the host tissue, tended to attenuate working memory deficits, but had no effects on learning-set performance. Unfortunately, no RGTAs effects were demonstrated on the development of the grafts or on the mnesic processes. Taken together, these results confirm that the cholinergic and also GABAergic components of the septo-hippocampal pathway are involved in memory processes. RGTAs appear to be a promising tool for neuroprotection in the central nervous system. However, the question of beneficial effects of RGTAs at a behavioural level remains to be addressed in other testing models.
Abstract FR:
La première partie de ce travail a consisté à étudier l'effet d'analogues des héparanes sulfates, les RGTAs, dans un modèle de lésion immunotoxique partielle des voies cholinergiques (C) septo-hippocampiques (SH). Nos résultats montrent que la destruction partielle des neurones C septaux et de leurs fibres de projections hippocampiques s'accompagne, entre autres, d'une diminution de la sensibilité des autorécepteurs muscariniques et d'une altération des processus d'apprentissage (évalués dans le test du labyrinthe de Hebb-Williams). Cette altération est corrélée à la perte des neurones C, mais aussi GABAergiques. L'administration de RGTAs, capables de passer la barrière hémato-encéphalique, atténue la perte des neurones et des fibres de projection C et restaure la sensibilité des autorécepteurs muscariniques. Les RGTAs atténuent aussi la perte des neurones GABAergiques qui intervient secondairement à une lésion plus étendue des neurones C septaux. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l'effet des RGTAs sur le développement de greffes intrahippocampiques de cellules septales d'origine fœtale après une lésion étendue des voies CSH. Nos résultats montrent qu'une telle lésion provoque des déficits de mémoire de travail et d'apprentissage. Les greffes, bien développées dans la structure hôte, tendent fortement à atténuer les déficits de mémoire de travail, mais n'ont aucun effet sur les déficits d'apprentissage. En revanche, aucun effet des RGTAs n'a été démontré, que ce soit sur le développement des greffes ou sur le plan comportemental. Dans son ensemble, cette étude confirme que la composante C, mais aussi GABAergique, des voies SH joue un rôle important dans les processus mnésiques. Les RGTAs présentent des propriétés prometteuses sur le plan de la neuroprotection dans le système nerveux central. D'éventuels effets bénéfiques des RGTAs sur le plan comportemental restent toutefois à démontrer dans d'autres modèles.