Ganglions de la base, transmission cholinergique et stimulation électrique profonde dans un modèle expérimental de stéréotypies motrices chez le rat
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Motor stereotypy is a key symptom of various disorders such as Tourette’s syndrome and Obsessive Compulsive Disorder. Administration of neuroleptics as well as cholinesterase inhibitors is effective in treating these symptoms. However, the role of cholinergic transmission in the induction or arrest of motor stereotypy remains unknown. Previously, we showed in a well-established model of cocaine-induced motor stereotypy that strong motor stereotypy was linked to alterations in the préfronto-basal ganglia circuits. Indeed, in the medial prefrontal territory of the dorsal striatum, increased dopamine release was accompanied by decreased acetylcholine release. Here, we analyzed the NMDA-evoked release of dopamine and acetylcholine during decreasing intensity leading to the arrest of motor stereotypy. Furthermore, we studied in various pharmacological situations targeting the cholinergic system (intraperitoneal and local injection in dorsal striatum of raclopride and scopolamine) the role of cholinergic transmission in the arrest of motor stereotypy. The decrease of acetylcholine release followed the kinetics of motor stereotypy. Furthermore, a pharmacological situation restoring acetylcholine release (raclopride, DA D2 antagonist) provoked the arrest of strong motor stereotypy. In contrast, a pharmacological situation that blocked the postsynaptic effects of acetylcholine (scopolamine, muscarinic antagonist) or induced degeneration of cholinergic interneurons (AF64A) in the medial prefrontal territory of the dorsal striatum robustly prolonged the duration of strong motor stereotypy. Thus, we propose that restoration of cholinergic transmission in the medial prefrontal territory of the dorsal striatum plays a key role in the arrest of motor stereotypy.
Abstract FR:
Les comportements répétitifs sont associés à des maladies neuropsychiatriques ou neurologiques telles que les syndromes de Gille de la Tourette, les troubles obsessionnels et compultifs ou le "punding" chez les cocaïnomanes et les parkinsoniens traités par de fortes doses de L-DOPA. La physiopathologie de ces comportements répétitifs reste mal comprise. Chez le rat, une injection challenge de cocaïne induit des stéréotypies motrices. A l'aide de ce modèle, les altérations fonctionnelles dans des ganglions de la base en relation avec ces stéréotypies ont été étudiées. Un modèle 3D du cerveau de rat incluant les projections cortico-striatales a tout d'abord été développé afin de préciser les localisations des territoires préfrontaux et sensorimoteur des ganglions de la base conduisant à un déséquilibre entre ces circuits : 1-le transfert des informations corticales au travers des ganglions de la base sont réduites, 2-la libération de dopamine reste élevée pendant toute la durée des stéréotypies alors que la cinétique de l'inhibition de la libération de l'acétylcholine suit en miroir celle des stéréotypies, 3-montrant le rôle clé de la transmission cholinergique dans l'arrêt des stéréotypies motrices, son augmentation ou sa réduction arrête ou prolonge la durée des stéréotypies. Enfin, une injection périphérique de raclopride ou une stimulation électrique à haute fréquence du noyau subthalamus arrête rapidement les stéréotypies motrices et rétablit les altérations induites par la cocaïne dans les ganglions de la base.