Aspects moléculaires et cellulaires impliqués dans le clivage ou la dégradation des fragments carboxy-terminaux et du domaine intracellulaire du Précurseur du Peptide Amyloïde (APP-CTFs et AICD)
Institution:
Lille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Alzheimer's disease (AD) is characterized by two distinct pathologies: neurofibrillary tangles (NFT) and extracellular amyloid plaques composed of beta-amyloid peptide (Abeta). Abeta derive from the catabolism of the Amyloid Precursor Protein (APP). A relationship between APP metabolism and NFT is observed in AD. This relation is illustrated by a significant decrease of APP-CTFs and AIDD, which correlated with the progression of NFT. APP-CTFs phosphorylation is also modified in AD. The main objectives of this thesis were to identify the degradations pathways of APP-CTFs and AICD. Our results demonstrated that increase in the phosphorylation of APP-CTFs facilitates their processing by the gamma-secretase. Moreover, our data demonstrate for the first time that the endosome/lysosome pathway mediates the degradation of AICD and we describe a novel secretion pathway of APP catabolic derivatives.
Abstract FR:
La maladie d'Alzheimer (MA) se caractérise par la présence de deux lésions : les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) et les dépôts amyloïdes, ces derniers résultants de l'accumulation du peptide bêta-amyloïde. Ce peptide dérive du catabolisme de l'APP (Précurseur du Peptide Amyloïde). Les travaux réalisés au laboratoire montrent qu'il existe une relation entre le métabolisme de l'APP et la progression des DNF qui s'illustre par une perte du domaine intracellulaire et des fragments carboxy-terminaux de l'APP (AICD et APP-CTFs). La phosphorylation de ces derniers est également modifiée dans la MA. Notre objectif a donc été de déterminer quels étaient les facteurs susceptibles de diminuer les APP-CTFs et l'AICD. Nos travaux ont permis de montrer que la phosphorylation des APP-CTFs pouvait réguler leur clivage via l'activité γ-sécrétase, que la voie endosome/lysosome est impliquée dans la dégradation de l'AICD et ils décrivent une nouvelle voie de sécrétion pour l'APP et ses dérivés.