Abstract FR:

L’ataxie spino-cérébelleuse de type 7 (SCA7) est une affection neurodégénérative héréditaire de la famille des maladies à polyglutamine (polyQ). La mutation déstabilise l’ataxine7 (ATXN7) qui acquière des propriétés toxiques. L’accumulation de la protéine mutée dans le noyau des neurones est une étape clef dans la physiopathologie. Notre travail démontre le rôle des corps nucléaires PML (CN) dans la dégradation de l’ATXN7 mutée. Les CN sont des complexes multiprotéiques dont la fonction n’est pas encore élucidée. La protéine PML (ProMyelocytic Leukaemia protein) est essentielle à la formation des CN et peut exister sous plusieurs isoformes. Notre étude montre que la surexpression spécifique de l’isoforme IV de PML conduit à la formation de CN fortement enrichis en acteurs de la dégradation protéique (protéasome, ubiquitine, chaperones) appelés clastosomes. Ces clastosomes sont capables de recruter l’ATXN7 mutée et de la dégrader via le protéasome, diminuant ainsi la quantité d’ATXN7 mutée. De même, l’interféron (INF), qui induit l’expression de PML et la formation des CN, augmente la dégradation et l’élimination de l’ATXN7 mutée. L’INF diminue ainsi la toxicité de l’ATXN7 mutée dans un modèle cellulaire de SCA7 et améliore le phénotype locomoteur dans un modèle murin. L’INF, en augmentant les capacités de dégradation protéique du noyau, permet donc de mieux lutter contre l’accumulation de la protéine mutée et représente une nouvelle voie thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies à polyQ.