Abstract FR:

Chez les Mammifères, les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l'hypothalamus sont le siège de l'horloge circadienne principale dont l'activité est synchronisée à 24h par le cycle jour/nuit. Les informations circadiennes efférentes des NSC sont alors transmises à la glande pinéale où cette information nerveuse est traduite en une information circadienne hormonale : la sécrétion rythmique de mélatonine. Cette hormone est synthétisée puis sécrétée pendant la nuit et la durée de cette sécrétion est proportionnelle à la longueur de la nuit. La mélatonine véhicule donc 2 messages temporels: circadien (variations jour/nuit), et annuel (variations saisonnières). Ce message est lu par l’ensemble des tissus exprimant les récepteurs de la mélatonine et en particulier les NSC et la pars tuberalis (PT). Cette action de la mélatonine a été démontrée par des injections quotidiennes de mélatonine qui entraînent à 24h le rythme de l’activité locomotrice ou une injection pharmacologique unique de mélatonine en fin de jour subjectif induisant une avance de phase du rythme d’activité locomotrice d’animaux en libre cours. Dans la PT, il a été démontré que la mélatonine contrôle certaines fonctions saisonnières comme la sécrétion de prolactine. Cependant, la signalisation moléculaire de la mélatonine est encore mal connue. Ainsi, durant ma thèse, j'ai tenté de caractériser les effecteurs moléculaires responsables des effets chronobiotiques et physiologiques de la mélatonine sur l'horloge. Les oscillations circadiennes de l’horloge sont générées par deux boucles de régulations transcriptionnelles, une boucle positive et une négative. Ces boucles moléculaires principales sont elles-mêmes modulées par les récepteurs orphelins : rev-erbα, rorα et rorβ. La suppression de la mélatonine endogène induit une perte de rythmicité de l’expression des récepteurs orphelins dans la PT, mais est sans effet sur ces niveaux dans les NSC même après 3 mois de suppression de l’hormone. Ces résultats suggèrent que la mélatonine est directement responsable de l’information circadienne dans la PT. Une administration de mélatonine dans l’eau de boisson, permettant de restaurer des variations journalières de mélatonine après la pinéalectomie, rétablit le rythme circadien et le niveau d’expression des ARNm de rorß et rev-erbα dans la PT. Ces résultats montrent pour la première fois un lien fonctionnel entre la mélatonine et les récepteurs orphelins. Parallèlement, j’ai testé l’implication des récepteurs orphelins dans les effets sur l’horloge d’une injection pharmacologique de mélatonine en fin de jour subjectif. En effet, des injections pharmacologiques journalières de mélatonine entraînent une resynchronisation de l'activité circadienne des NSC. Nous avons observé, qu'en moins d’une heure la mélatonine prévient la diminution de rorβ vers ses minima d’expression dans les NSC. Mais surtout l’injection de mélatonine induit un déphasage d’environ 2h du rythme d'expression de rev-erbα se répercutant sur celui de bmal1 la seconde nuit subjective suggérant que rev-erbα pourrait être un effecteur précoce de l'action de la mélatonine sur les NSC. Ce même protocole induit dans la PT, une avance de phase du rythme d’expression de rev-erbα alors qu’il est sans effet sur le rythme d’expression de rorβ. Ce travail met en évidence une régulation tissu-spécifique différenciée des récepteurs orphelins. Ces résultats renforcent l’intérêt d’étudier de façon concomitante ces 2 tissus afin de décrypter l’information véhiculée par la mélatonine.