Production de dopamine dans le striatum par transfert lentiviral des gènes de la TH, AADC et CH1 : étude dans des modèles primates de la maladie de Parkinson
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Reduced dopamine innervation of the striatum in Parkinson’s disease results in akinesia and difficulty in initiating different motor programs. Conversely, enhanced striatal dopamine activity after months of pulsatile dopaminergic treatment will instead give rise to motor fluctuations and abnormal involuntary movements called dyskinesias. A concept postulates that a continuous delivery of a dopaminergic molecule will prevent motor complications by restoring dopaminergic tonus in the striatum. Whereas current systemic pharmacological strategies fail to restore local dopamine levels, grafting with fetal dopaminergic neurons in the striatum have been associated with off-phase dyskinesias. Here we report that striatal delivery of genes necessary for dopamine synthesis, i. E. TH, AADC, and CH1, in a single lentiviral vector restored the dopaminergic tonus, corrected motor deficits, prevented and reversed drug induced motor complications in primate models of advanced Parkinson’s disease. Lentiviral dopamine production in the striatum normalized internal globus pallidus neuronal activity and restored subthalamic nucleus metabolism. Our results demonstrate that dopamine gene therapy has a potential to solve the clinically relevant issue of parkinsonism correction in patients.
Abstract FR:
La déplétion dopaminergique du striatum entraîne une akinésie et une difficulté à initier les programmes moteurs qui caractérisent la maladie de Parkinson. Cependant, le traitement dopaminergique oral discontinu et chronique induit des fluctuations motrices et des mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies. Ici nous rapportons que le transfert lentiviral des gènes codant pour la biosynthèse de la dopamine (TH, AADC, CH1) aux cellules du striatum a induit une modification du fonctionnement cellulaire avec une sécrétion locale de dopamine, une restauration importante du comportement moteur, une prévention complète des complications motrices induites par le traitement dopaminergique systémique, une résistance à l’induction des complications motrices après administration de médicaments dopaminergiques dans des modèles primates de la maladie de Parkinson avancée. La production locale et continue de dopamine par transfert lentiviral de gènes a permis également de restaurer la circuiterie des ganglions de la base en normalisant l’activité neuronale électrique dans le globus pallidus interne ainsi que le métabolisme du noyau subthalamique. Nos résultats démontrent que la thérapie génique de la dopamine a un potentiel pour restaurer la fonction dopaminergique perdue au cours de la maladie de Parkinson.