Abstract FR:

La mort neuronale induite par l’excès de glutamate (ou excitotoxicité) implique majoritairement les récepteurs de type -Methyl-D-Aspartate (RNMDA). Elle est associée à l’induction paradoxale d’un marqueur de la division cellulaire, la cycline D1, dont le rôle fonctionnel dans la mort neuronale reste peu connu. Pour aborder cette thématique, j’ai utilisé comme modèle la culture primaire d’hippocampes de rat (E18, 14jiv) traitée au NMDA. L’expression de la cycline D1 augmente dès 2h de traitement et précède une mort massive de neurones, phénomène concomitant avec l’augmentation de l’incorporation de BrdU (un marqueur de la phase S du cycle cellulaire) et du Ki67 (un marqueur spécifique des cellules dans le cycle cellulaire). L’excitotoxicité induite par le NMDA déclenche donc la reprise du cycle cellulaire sans division car les neurones meurent entre les phases G1 et S. J’ai ensuite montré que la signalisation mise en jeu par le NMDA implique les RNMDA extra-synaptiques et l’activation de JNK, une kinase de stress de la famille des MAP kinases. L’activation de cette kinase joue un rôle crucial dans l’induction de la mort neuronale par le NMDA car son inhibition pharmacologique bloque l’induction de la cycline D1 et retarde la mort neuronale. Ces observations ont été confirmées par l’inhibition de l’expression de cycline D1 par des shRNA spécifiques. De façon importante, l’activation de JNK s’accompagne de l’inhibition d’une autre kinase de famille MAP, ERK. Pour comprendre les mécanismes à l’origine du rôle de la cycline D1 dans l’induction de la mort cellulaire, nous avons alors recherché un modèle dans lequel la transition division/ mort cellulaire peut être induite expérimentalement par l’hormone leptine. Les résultats obtenus sur des cellules souches de zone sous-ventriculaire (ZSV) traitées par leptine montrent que, comme dans les cultures primaires d’hippocampes, l’induction de la cycline D1 via l’activation d’une kinase de famille MAP (respectivement ERK et JNK) précède la mort neuronale. Dans la ZSV, le changement de rôle de la cycline D1 (de la prolifération à l’induction de la mort), semble associé à la régulation MAP-dépendante de l’expression des protéines pro-apoptotiques de la famille Bcl2 qui diffère de celle observée en phase proliférative. L’ensemble de ces résultats suggère donc que la cycline D1, utilisée par les cellules en phase proliférative en tant que médiateur de division a été « détournée » de son rôle premier chez les cellules en phase de différentiation terminale comme les neurones ou les précurseurs neuronaux de la ZSV traités par la leptine. Cette altération semble associée à la signalisation intra-cellulaire via les kinases de famille MAP, différentes selon l’état de différenciation de cellules nerveuses.