Abstract FR:

La modulation pharmacologique des processus cellulaires et moléculaires mis en jeu dans la plasticité du système nerveux central pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique au cours de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques. En effet, au delà de la phase de développement du système nerveux central, des modifications de la plasticité du système nerveux peuvent être induites au décours de processus pathologiques comme l'ischémie cérébrale ou à l'inverse l'altération de la plasticité cérébrale pourrait être à l'origine de manifestations pathologiques ou d'une moins bonne réponse à certains traitements comme cela a récemment été démontré dans la dépression. Compte tenu de l'implication possible des acides gras polyinsaturés dans ces différents domaines, le but de ce travail était d'évaluer dans quelle mesure l'apport chronique d'acides gras polyinsaturés de type oméga-3 permettait (1) l'apparition de modifications comportementales évocatrices d'effets de type anti-dépresseur ou anxiolytiques chez la souris, (2) le développement d'une neuroprotection dans un modèle d'ischémie-reperfusion cérébrale, et (3) la prévention éventuelle des modifications du comportement et de la réponse à des médicaments antidépresseurs dans un modèle de dépression post-ischémie. Ce travail avait d'autre part pour objet de préciser l'impact des oméga-3 sur différents aspects structuraux, cellulaires et moléculaires cérébraux, notamment en termes de synaptogenèse et de neurogenèse sur la région de l'hippocampe. Par l'utilisation de différents tests comportementaux comme le test de nage forcée (FST), le test de suspension caudale (TST) et un test de comportement alimentaire (NSFT), nous avons pu déterminer qu'une supplémentation chronique avec une nourriture enrichie en oméga-3 ou de l'acide alpha-linolénique (ALA) à la dose de 2. 5 g/kg/j permettait d'induire, après 5 semaines, un effet de type anti-dépresseur et anxiolytique chez la souris. L'effet anti-dépresseur pouvait par ailleurs être potentialisé par l'utilisation de faibles doses de médicaments anti-dépresseurs, en particulier d'imipramine, un anti-dépresseur tricyclique, suggérant une interaction avec les voies mono-aminergiques cérébrales dans ce modèle. De même, la supplémentation chronique en oméga-3 permettait d'induire une neuroprotection dans un modèle d'ischémie-reperfusion cérébrale alors que les oméga-6 n'induisaient pas d'effet protecteur voire même étaient délétères. Enfin, si nous n'avons pu réellement mettre au point un modèle de dépression post-ischémie, nous avons pu développer un modèle expérimental d'évaluation des médicaments antidépresseurs au décours de l'ischémie cérébrale, nous permettant de constater d'importantes modifications de réponses aux antidépresseurs. En effet, au décours de l'ischémie cérébrale, la réponse à l'imipramine est réduite, alors que celle à la fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine est quant à elle améliorée, ces modifications persistant au moins 5 semaines après l'ischémie cérébrale. En revanche, ces modifications comportementales en réponse aux médicaments anti-dépresseurs au décours de l'ischémie cérébrale n'étaient pas influencées par la supplémentation préalable en oméga-3. En termes de mécanismes, les effets comportementaux des oméga-3 apparaissaient indépendamment de la modification des acides gras intra-cérébraux. Il était en revanche montré la mise en place d'un processus de synaptogenèse attesté par l'augmentation de l'expression de la synaptophysine dans le tissu cérébral (western blot et immuno-histochimie) ainsi que d'un processus de neurogenèse au regard de l'augmentation de l'expression d'un facteur neurotrophique, le BDNF (western blot et hybridation in situ) ainsi que d'une augmentation du nombre de cellules nouvellement formées et en voie de différenciation neuronale dans l'hippocampe (marquage par le BrdU et NeuN). La mise en jeu de ces processus de synaptogenèse et de neurogenèse s'accompagnait par ailleurs d'une augmentation du volume de l'hippocampe, une structure particulièrement impliquée dans la dépression. Des mécanismes similaires étaient observés au décours de l'ischémie avec l'amplification de la neurogenèse post-ischémique, notamment au niveau des zones sous-ventriculaires et au sein de l'infarctus. L'étude de ce phénomène, quelques jours après l'ischémie, permettait de discuter l'existence d'un processus de différenciation en cellules neuronales et gliales confirmant ainsi l'importance de la modulation de la plasticité cérébrale dans les mécanismes de reconstruction tissulaire au décours de l'ischémie cérébrale. En conclusion, les acides gras polyinsaturés de type oméga-3 semblent être impliqués dans le développement d'effets anti-dépresseurs et neuroprotecteurs par la modulation des voies moléculaires et cellulaires mises en jeu dans les processus de plasticité du système nerveux central. Outre le bénéfice clinique potentiel des oméga-3, en partie discuté dans le domaine de la dépression, nos travaux soulignent l'intérêt éventuel de la modulation endogène de la plasticité du système nerveux central avec pour but le traitement de nombreuses pathologies neurologiques et mentales