Abstract FR:

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomale dominante fatale causée par une expansion de triplets CAG dans le gène codant la huntingtine (htt). Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif pour cette pathologie. Des études récentes montrent que la technique d’ARN interférence (ARNi) est prometteuse pour traiter des maladies autosomales dominantes dont la MH. Dans ce projet, nous avons développé les outils permettant d’étudier la faisabilité et l’efficacité de deux approches : l’inactivation non allèle-spécifique des 2 allèles de la htt ou une inactivation allèle-spécifique de la forme mutée, chez des modèles rongeurs de la MH. La stratégie non allèle-spécifique s’est montrée très efficace à long terme, même lorsque le traitement est initié après l’apparition des symptômes. La dégradation de la forme sauvage provoque des modifications transcriptomiques dans des voies de signalisation associées à des fonctions connues de la htt. Ces changements d’expression n’altèrent pas l’efficacité du traitement et ne sont pas associés à des effets délétères. Les effets à long terme d’une dégradation partielle de la htt sauvage restent cependant à déterminer. En parallèle, nous avons développé une approche ciblant la htt mutée tout en préservant l’expression de la forme sauvage, en tirant parti de la présence de SNP (polymorphisme nucléotidique simple) sur le gène de la htt. Cette approche a conduit à l’inactivation efficace et sélective de la htt mutée, prévenant ainsi l’apparition de la neuropathologie MH pour la majorité des SNP ciblés. L’ensemble de ces résultats confirme la faisabilité et l’efficacité de la stratégie ARNi pour traiter la MH.