Abstract FR:

Cette thèse présente deux types de modèles permettant de décrire et d'analyser l'activité thérapeutique ou toxique de médicaments vétérinaires : les modèles stochastiques et les modèles à effets mixtes. Les modèles stochastiques sont utilisés pour développer des modèles mécanistiques, capables de décrire des paramètres pharmacologiques ou toxicologiques. Ils sont construits à partir du profil pharmacocinétique et du mécanisme d'action de la molécule testée ainsi que de la dynamique des populations d'organismes impliqués dans le phénomène étudié (cellules, bactéries, etc). Un modèle de ce type est développé en toxicocinétique pour l'étude d'un test de mutagénèse couramment employé, le test du micronoyau in vivo. Les modèles à effets mixtes permettent d'analyser des observations mesurées sur des unités expérimentales différentes. Ici, le test d'hypothèses sur les paramètres du modèle est considéré dans le cadre des modèles linéaires et non linéaires à effets mixtes. Deux types d'hypothèses nulles sont étudiées : celles qui placent le vecteur de paramètres à l'intérieur de l'espace paramétrique et celles qui le placent sur le bord de cet espace. Plusieurs procédures sont tout d'abord proposées pour tester des hypothèses sur les composantes de La variance dans les modèles linéaires à effets mixtes. La première d'entre elle repose sur une statistique du rapport de vraisemblance élargie, définie en prolongeant le modèle mixte dans un voisinage de l'hypothèse nulle. Les deux autres tests reposent sur une statistique du score. Les régions de rejets de ces trois tests sont faciles à déterminer. Dans le cadre des modèles non linéaires à effets mixtes, la vraisemblance et les moments marginaux des observations ne possèdent pas de formes explicites en général. Les tests proposes utilisent des statistiques reposant sur des simulations, comme la statistique du rapport de pseudo vraisemblance simulée et la statistique du score simulée.