Expansion des familles de gènes impliquées dans des maladies par duplication du génome chez les premiers vertébrés
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
L'expansion au cours de l'évolution de familles de gènes impliquées dans les cancers et d'autres maladies génétiques graves est surprenante du point de vue de la sélection naturelle. Dans cette thèse, nous avons montré que des familles de gènes sujettes à des mutations délétères dans le génome humain se sont principalement agrandies par rétention de gènes "ohnologues" issus de deux duplications globales du génome (GGD) datant de l'origine des vertébrés à mâchoires. En utilisant une méthode d'inférence avancée, nous avons aussi démontré que la rétention de nombreux ohnologues soupçonnés d'être susceptibles aux équilibres de dosage d'expression était en fait plus directement liée à leur sensibilité aux mutations délétères. Cette rétention priviligiée d'ohnologues "dangereux", définis comme sujets à des mutations délétères dominantes, semble être une conséquence des évênements de spéciation provoqués par ces GGD et la sélection de purification qui a suivi dans les espèces post-GGD. Nous avons également développé une approche quantitative pour identifier les ohnologues dans le génome des vertébrés. Ces ohnologues sont facilement accessibles à partir d'un serveur Web. Nos résultats soulignent l' importance de la sélection non adaptative induite par GGD dans l'émergence de la complexité des vertébrés, tout en rationalisant, d'un point de vue évolutif, l'extension des familles de gènes fréquemment impliquées dans les maladies génétiques et les cancers. Les ohnologues identifiés par notre approche ouvrent également la voie à de nouvelles analyses de génomique fonctionnelle distinguant l'origine des gènes dupliqués.
Abstract FR:
The emergence and evolutionary expansion of gene families implicated in cancers and other severe genetic diseases is an evolutionary oddity from a natural selection perspective. In this thesis, we have shown that gene families prone to deleterious mutations in the human genome have been preferentially expanded by the retention of "ohnolog" genes from two rounds of whole-genome duplication (WGD) dating back from the onset of jawed vertebrates. Using advance inference analysis, we have further demonstrated that the retention of many ohnologs suspected to be dosage balanced is in fact indirectly mediated by their susceptibility to deleterious mutations. This enhanced retention of "dangerous" ohnologs, defined as prone to autosomal-dominant deleterious mutations, is shown to be a consequence of WGD-induced speciation and the ensuing purifying selection in post-WGD species. We have also developed an efficient approach to identify ohnologs in the vertebrate genome with high confidence. These ohnologs can be easily accessed from a web server. Our findings highlight the importance of WGD-induced non-adaptive selection for the emergence of vertebrate complexity, while rationalizing, from an evolutionary perspective, the expansion of gene families frequently implicated in genetic disorders and cancers. The high confidence ohnologs identified by our approach will also pave the way for a diverse functional genomic analyses.