thesis

Modélisation multi-échelle et analyse d'assemblages macro-moléculaires ambigus, avec applications au complexe du pore nucléaire

Defense date:

Jan. 1, 2011

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Institution:

Nice

Disciplines:

Authors:

Directors:

Abstract EN:

Structural genomics projects have revealed remarkable features of proteomes. But these are essentially of combinatorial nature – selected proteins interact within a complex, so that extending them to the structural level requires building 3D models of these complexes. Such models have recently been reconstructed for the Nuclear Pore Complex (NPC), based on the integration of diverse biophysical and biochemical data. Yet, a full synergy between them and the experimental data is not a play because the reconstructions are qualitative. This thesis makes three contributions addressing these limitations. First, we introduce tolerance models (TOM) to inherently represent uncertain shapes as a continuum of models. We show that a TOM is equivalent to a compoundly weighted Voronoï diagram, and develop the λ-complex, the equivalent of the α-complex for such a diagram. Second, we use toleranced models to represent protein assemblies. We explain how a toleranced model can be used to assess stable contacts between proteins and to check the coherence between such a model and experimental data. Third, we propose tools to compare graphs encoding contacts within proteins, such graphs coming from a toleranced model on the one hand, and from atomic-resolution models on the of the hand. All these concepts and tools are used to probe the aforementioned reconstructions of the NPC.

Abstract FR:

La génomique structurale a donné accès à un nombre remarquable d’informations sur le protéome. De nature essentiellement combinatoire – il apparaît que certaines protéines interagissent en complexe, elles gagnent à être complémentées par des modèles tridimensionnels pour étendre la connaissance jusqu’au niveau structural. Récemment, de tels modèles ont été reconstruits pour le pore nucléaire, en intégrant diverses données biophysiques et biochimiques. Cependant, la nature qualitative de ces modèles empêche une complète synergie entre ceux-ci et les données expérimentales. Cette thèse propose trois développements répondant à ces limitations. Pour le moment nous introduisons les modèles tolérancés pour représenter des formes aux contours incertains par un continuum de modèles. Nous montrons qu’un modèle tolérancé est équivalent à un diagramme de Voronoï additif multiplicatif, et nous développons le λ-complexe, l’équivalent de l’α-complexe, pour un tel diagramme. Deuxièmement, nous utilisons les modèles tolérancés pour représenter des assemblages protéiques. Nous expliquons comment un modèle tolérancé peut être utilisés pour évaluer la stabilité des contacts entre les protéines et pour valider la cohérence d’un tel modèle vis-à-vis de données expérimentales. Troisièmement, nous proposons des outils pour comparer des graphes de contact entre protéines, issus d’une part d’un modèle tolérancé, et d’autre part d’un modèle connu à résolution atomique. L’ensemble de ces concepts et outils est utilisés pour sonder les reconstructions du pore nucléaire mentionnées ci-dessus.