Etude des phénomènes impliqués en regénération hépathique, en vue de favoriser l'implantation en transplantation d'hépatocytes
Institution:
BesançonDisciplines:
Directors:
Abstract EN:
Hepatocyte transplantation could become an interesting alternative to liver transplantation. In order to improve the understanding of the mechanisms involved in hepatocyte transplantation, we first elaborated different Nude mouse models of acute liver deficiency, by partial hepatectomy, D-galactosamine or thioacetamide treatment or liver apoptosis induced by a mouse specific anti-Fas antibody: Jo2. Rat hepatocyte transplantation was performed into these different models, it resulted in an engrafment rate similar to non-treated Nude mouse, except in the model of Nude mouse challenged by repeated sublethal Jo2 injections. In the latter mouse model, rat hepatocyte implantation was 7-fold higher better than in others. Genomic analysis revealed mainly ago-regulation of cell cycle genes associated with down-regulation of circadian genes known to be proliferative ones. This was interpreted as a Nude mouse cell cycle blockage, whereas rat hepatocytes could proliferate. This could correspond to a selective advantage model. In Nude mouse challenged by repeated sublethal Jo2 injections, transplantation of human hepatocytes resulted in a very low and inconsistant engrafment. Nevertheless, when posology ofJo2 infections was increased to perform repeated lethal liver deficiency challenges, human hepatocyte transplantation could improve survival rate. Surprisingly, genomic analysis revealed that there were no markers of selective advantage, but, on the contrary, there was ago-regulation of proliferation early genes and circadian genes, and absence of cell cycle blocker genes. Human hepatocyte transplantation acted as if it modified Nude mouse liver response to Jo2, which could explain improvement of survival. Absence of selective advantage and differences of self-species chronology could explain, at least partly, the failure of human hepatocyte engraftment. In conclusion, a successful engrafment of transplanted hepatocytes requires an environment in favour of interactions between transplated hepatocytes and host liver.
Abstract FR:
La transplantation d'hépatocytes peut être une alternative thérapeutique à la transplantation hépatique. Pour mieux étudier les mécanismes mis en jeu dans une transplantation d'hépatocytes, différents modèles d'insuffisance hépatique aigüe de la souris Nude ont été élaborés: hépatectomie partielle, traitement par D-Galactosamine, ou par un anticorps anti-Fas spécifique de souris, le Jo2. La transplantation d’hépatocytes a été réalisée dans tous ces modèles, montrant un taux d'implantation comparable à celui d’une souris témoin, sauf dans le modèle de souris traitée par des injections sublétales répétées de Jo2, oh l’implantation était multipliée par 7. Une analyse génomique a révélé une up-régulation des gènes régulateurs du cycle cellulaire, avec une répression de gènes circadiens prolifératifs, pouvant être interprété comme un blocage du cycle des hépatocytes de souris, tandis que les hépatocytes de rat pouvaient proliférer. Ceci pourrait correspondre à un modèle d'avantage sélectif. Dans ce même modèle, des hépatocytes humains ont été transplantés avec un taux d’implantation inconstant et très bas. Cependant, avec des doses de Jo2 létales répétées, la transplantation d’hépatocytes humains diminuait la mortalité. L'analyse génomique ne retrouvait plus d'avantage sélectif ce qui expliquerait l'absence d'implantation, tandis qu'il existait une up-régulation des gènes de prolifération précoce et des gènes circadiens. La transplantation d’hépatocytes humains semble modifier la réponse du foie murin au Jo2, ce qui pourrait expliquer l'amélioration de la survie. En conclusion, une implantation réussie nécessite un climat favorable prenant en compte une double interaction des hépatocytes transplantés et du foie receveur.