Abstract FR:

L'adnc humain d'akt2 et akt1 ainsi que celui de c-akt de la souris, ont été clonés, séquences, et cartographies (akt2, c-akt) par hybridation in situ. L'analyse de séquence a démontré que akt1 est effectivement l'homologue cellulaire humain de v-akt et de c-akt. Alors que akt2 code pour une nouvelle protéine kinase spécifique de la serine et de la thréonine de 58 kda qui est fortement homologue à v-akt/c-akt/akt1. Bien que ces protéines soient des kinases spécifiques de la serine et de la thréonine, des portions de leur région de régulation 5' sont similaires aux domaines sh2 caractéristique des protéines tyrosine kinases et d'autres protéines signaux cellulaires. La mise en évidence de ces domaines chez akt1 et akt2 place ces dernières dans une sous famille distincte de protéine kinases spécifique de la sérine et de la thréonine. Récemment, des protéines présentant des régions semblables ont été considérées comme faisant partie de la famille ph, suggérant que les domaines similaires a sh2 de la famille akt peut représenter des régions d'interaction protéine-protéine. C-akt est composé d'au moins 13 exons se répartissant sur 14 a 22 kb d'ADN génomique et a été cartographie au niveau de la bande 12f1-2 du chromosome 12 de la souris et du chromosome 6q32 du rat, a proximité du locus igh chez ces espèces. Akt2 a été cartographié au niveau du chromosome 19q13. 1-q13. 3 chez l'humain, et est retrouve sous une forme amplifiée et est surexprimé dans certains carcinomes de l'ovaire, cancers du pancréas et carcinome du sein. Le réarrangements d'akt2 est aussi identifiés dans certains carcinomes primaires de l'ovaire. L'inhibition de l'expression d'akt2 par des Arn antisens peut affecter le phénotype des cellules malignes du cancer du pancréas présentant une amplification de ce gène. La transformation des cellules pulmonaires et des cellules mesotheliales de normales en cellules malignes implique une série de modifications génétiques. Ces modifications comprennent l'activation d'oncogènes dominants et l'inactivation des tsg. Des amplifications des gènes des familles myc et erbb ont été mis en évidence dans ce groupe de cancer du poumon. Des analyses cytogénétiques ont révélé que les atteintes chromosomiques sont généralement plus complexes dans les cancers du poumon que dans les mésotheliome malin (mm). Des pertes de 1p, 3p et 9p sont souvent retrouvées dans ces deux types de cancer. Des pertes de 5q, 6q, 8p, 11p, 11q, 13q et 17p sont également fréquemment observées dans le cancer du poumon. La cartographie de délétion de 3p dans le mm a montre que la région habituelle de perte chromosomique se retrouve au niveau de la bande 3p21, flanquée des loci d3s2 et thrb, a proximité du locus d3f15s2 a 3p21. 3. Cette région du chromosome 3 est souvent éliminée dans le mm (62,5%), nsclc (57%) et dans d'autres tumeurs malignes, suggérant que ce site présente un tsg pouvant jouer un role important dans le developpement d'une variété de néoplasmes, y compris mm et le cancer du poumon. Des modifications de p16, un tsg probable, incluant des délétions, des mutations ponctuelles, des dérégulation et des réarrangements sont retrouvées dans presque toutes les lignées cellulaires de mm totalisant 40 cas, suggérant que p16 peut jouer un rôle de clef dans la pathogenèse du mm humain. De plus, des délétions homozygotes fréquentes d'autres marqueurs aux alentours de p16 ont été identifiés dans mm en utilisant des marqueurs d'ADN pour 12 loci 9p différents, incluant trois clones provenant d'une banque de microdissection chromosomique, et 4 stss provenant de yacs d9s171 et ifna8. Il est intéressant de constater qu'une autre région critique de délétion à proximité de p16, dans laquelle un gène suppresseur de tumeur pourrait se trouver, a été identifiée.